────────── Conţinută de ORDINUL nr. 14 din 14 ianuarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 51 din 18 ianuarie 2021.────────── MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 1. După poziţia 305 se introduc 13 noi poziţii, poziţiile 306-318, cu următorul cuprins: "
┌───────┬──────────┬───┬────────────────┐
│NR. │COD │TIP│DENUMIRE │
│ANEXĂ │PROTOCOL │ │ │
├───┬───┼──────────┼───┼────────────────┤
│1. │306│A16AB03 │DCI│AGALSIDASUM ALFA│
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│2. │307│B01AX07 │DCI│CAPLACIZUMABUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│3. │308│L01XE50 │DCI│ABEMACICLIBUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │IRINOTECANUM │
│4. │309│L01XX19 │DCI│(ONIVYDE │
│ │ │ │ │PEGYLATED │
│ │ │ │ │LIPOSOMAL) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│5. │310│L01XC28 │DCI│DURVALUMABUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│6. │311│N07XX12 │DCI│PATISIRANUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│7. │312│L01XC11-17│DCI│DCI NIVOLUMAB + │
│ │ │ │ │DCI IPILIMUMAB │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│8. │313│C10BA05 │DCI│(EZETIMIBUM + │
│ │ │ │ │ATORVASTATINUM) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│9. │314│C10BX13 │DCI│(ROSUVASTATINUM │
│ │ │ │ │+ PERINDOPRILUM │
│ │ │ │ │+ INDAPAMIDUM) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│10.│315│A04AA55 │DCI│(NETUPITANTUM + │
│ │ │ │ │PALONOSETRONUM) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│11.│316│J01XB01 │DCI│COLISTIMETAT DE │
│ │ │ │ │SODIU │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│12.│317│D11AH05 │DCI│DUPILUMABUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│13.│318│A10BD15 │DCI│(DAPAGLIFLOZINUM│
│ │ │ │ │+ METFORMINUM) │
└───┴───┴──────────┴───┴────────────────┘
" 2. În tabel, poziţiile 63, 87, 104, 105, 106, 108, 232 şi 263, se modifică şi va avea următorul cuprins: "
┌──────┬──────────┬───┬──────────────────┐
│NR. │COD │TIP│DENUMIRE │
│ANEXĂ │PROTOCOL │ │ │
├──┬───┼──────────┼───┼──────────────────┤
│ │ │ │ │TUMORI │
│ │ │ │ │NEUROENDOCRINE - │
│1.│63 │H006C │DCI│TRATAMENT CU │
│ │ │ │ │ANALOGI DE SOM │
│ │ │ │ │ATOSTATINĂ │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│........................... │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │RITUXIMABUM │
│2.│87 │L014C │DCI│(original şi │
│ │ │ │ │biosimilar) │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│........................... │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │ARTRITA IDIOPATICĂ│
│ │ │ │ │JUVENILĂ - AGENŢI │
│ │ │ │ │BIOLOGICI: │
│3.│104│L039M │DCI│ADALIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │ETANERCEPTUM**1, │
│ │ │ │ │ABATACEPTUM**1, │
│ │ │ │ │TOCIL1ZUMABUM**1, │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1 │
├──┼───┼──────────┼───┼──────────────────┤
│ │ │ │ │ARTROPATIA │
│ │ │ │ │PSORIAZICĂ - │
│ │ │ │ │AGENŢI BIOLOGICI │
│ │ │ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │CERTOLIZUMABUM**1,│
│4.│105│L040M │DCI│ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │SECUKINUMABUM**1, │
│ │ │ │ │IXEKIZUMABUM**1 │
├──┼───┼──────────┼───┼──────────────────┤
│ │ │ │ │SPONDILOARTRITA │
│ │ │ │ │AXIALĂ, INCLUSIV │
│ │ │ │ │SPONDILITA │
│ │ │ │ │ANCHILOZANTĂ – │
│ │ │ │ │AGENŢI BIOLOGICI: │
│ │ │ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│5.│106│L041M │DCI│GERTOLIZUMABUM**1,│
│ │ │ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │SECUKINUMABUM**1 │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│.............................. │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │POLIARTRITA │
│ │ │ │ │REUMATOIDĂ - │
│ │ │ │ │AGENŢI BIOLOGICI: │
│ │ │ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│6.│108│L043M │DCI│BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │CERTOLIZUMABUM**1,│
│ │ │ │ │RITUXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │TOCILIZUMABUM**1, │
│ │ │ │ │ABATACEPTUM**1 ŞI │
│ │ │ │ │A REMISIVE │
│ │ │ │ │SINTETICE ŢINTITE:│
│ │ │ │ │BARICITINIB**1, │
│ │ │ │ │TOFACITINIB**1 │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│............................ │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│7.│232│L01XE23-25│DCI│DCI DABRAFENIBUM +│
│ │ │ │ │DCI TRAMETINIBUM │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│........................... │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │LUPUS ERITEMATOS │
│8.│263│L04AA26 │DCI│SISTEMIC - AGENŢI │
│ │ │ │ │BIOLOGICI: │
│ │ │ │ │BELIMUMABUM** │
└──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┘
" 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM I. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate chimioterapiei înalt şi moderat emetogene II. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL ● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) ● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) ● Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie) III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - vârsta: peste 18 ani – tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi moderat emetogene IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau – Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei. – nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor – studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) - parametrii clinici: ● răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă) ● control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară) ● fără greaţă (conform Scala Likert) – parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG. – periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite VI. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse severe – Comorbidităţi - nu este cazul – Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeza refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă – Non-compliant - nu se aplică VII. Reluare tratament (condiţii) - NA VIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologic hematologică" 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ 1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: - Renale: protemurie, disfuncţii tabulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5); – Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă; – Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; – Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce; – ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij – Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă; – Cutanate: angiokeratoame; – Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene; – Osoase: osteopenie, osteoporoză. 2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry: - subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite. – subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry. 3. Indicaţiile terapiei de substituţie enzimatică în boala Fabry (anexa 1): - bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry; – băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 - 13 ani; – subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ. *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN. 4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2). II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRY Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră. Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii. Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinţa medicului sau pacientului pentru terapie orală. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ (anexa 1, anexa 2) 1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică 2. Reacţii adverse severe la medicament IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ
┌──────────────────┬────────────────┬──────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitatea│
│Evaluare │criterii şi │evaluării, │
│ │mijloace │Recomandări │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Date demografice│iniţial │
│ │Activitatea │iniţial │
│ │enzimatică │iniţial │
│ │Genotip │iniţial, la │
│Generală │Anamneza şi ex. │fiecare 6 │
│ │clinic obiectiv │luni*) │
│ │(greutate, │iniţial, │
│ │înălţime) │actualizat la │
│ │Pedigree-ul │fiecare 6 luni│
│ │clinic │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Creatinină, uree│Iniţial, la │
│ │serică │fiecare 6 │
│ │Proteinurie/24 │luni*) │
│ │ore său raport │Iniţial, la │
│ │proteinurie/ │fiecare 6 │
│ │creatininurie │luni*) │
│Renală │din probă random│Iniţial, la │
│ │Rata filtrării │fiecare 6 │
│ │glomerulare (cl.│luni*) │
│ │creatininic) │Iniţial, la │
│ │Dializă, │fiecare 6 │
│ │transplant (da/ │luni*) │
│ │nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 24 │
│ │Tensiunea │luni la │
│ │arterială │pacienţi ≤ 35 │
│ │ECG, │ani, la │
│ │echocardiografie│fiecare 12 │
│ │Monitorizare │luni la │
│ │Holter, │pacienţi > 35 │
│ │coronarografie │ani*) │
│ │Aritmii (da/nu) │Suspiciune │
│ │Angor (da/nu) │aritmii, │
│ │Infarct │respectiv, │
│Cardiovasculară │miocardic (da/ │angor │
│ │nu) │Iniţial, la │
│ │Insuficienţă │fiecare 6 │
│ │cardiacă │luni*) │
│ │congestivă (da/ │Iniţial, la │
│ │nu) Investigaţii│flecare 6 │
│ │/intervenţii │luni*) │
│ │cardiace │Iniţial, la │
│ │semnificative │fiecare 6 │
│ │(da/nu) │luni*) │
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Respiraţie │ │
│ │(normală, │ │
│ │hipohidroză, │Iniţial, la │
│ │andridroză) │fiecare 6 luni│
│ │Toleranţa la │Iniţial, la │
│ │căldură/frig │fiecare 6 luni│
│ │Durere cronică/ │Iniţial, la │
│ │acută (da/nu), │fiecare 6 luni│
│ │tratament │Iniţial, la │
│ │Depresie (da/nu)│fiecare 6 luni│
│Neurologică │Accident │Iniţial, la │
│ │vascular │fiecare 6 │
│ │cerebral │luni*) │
│ │ischemic (da/nu)│Iniţial, la │
│ │Atac ischemic │fiecare 6 │
│ │cerebral │luni*) │
│ │tranzitor (da/ │Iniţial, la │
│ │nu) │fiecare 24-36 │
│ │Examinare │luni*) │
│ │imagistică │ │
│ │cerebrală RMN │ │
│ │(da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Hipoacuzie, │Iniţial, la │
│ │acufene, vertij │fiecare 6 luni│
│ORL │(da/nu) │Iniţial, la │
│ │Audiograma │fiecare 24 - │
│ │ │36 luni*) │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Dureri │Iniţial, la │
│Gastroenterologică│abdominale, │fiecare 6 luni│
│ │diaree (da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Angiokeratoame │Iniţial, la │
│Dermatologică │(prezenţă, │fiecare 6 luni│
│ │evoluţie) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 luni│
│ │Tuse, sindrom de│Iniţial, la │
│ │obstrucţie │fiecare 6 luni│
│Respiratorie │bronşică (da/nu)│iniţial, anual│
│ │Fumat (da/nu) │dacă este │
│ │Spirometrie │anormală, dacă│
│ │ │este normală │
│ │ │la fiecare │
│ │ │24-36 luni │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Acuitate │iniţial, anual│
│ │vizuală, │dacă există │
│Oftalmologică │oftalmoscopie, │tortuozităţi │
│ │ex. │ale vaselor │
│ │biomicroscopic │retiniene │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Profil lipidic │ │
│ │Profil │ │
│Alte teste de │trombofilie │iniţial, anual│
│laborator │(proteină C, │iniţial, dacă │
│ │proteina S, │este accesibil│
│ │antitrombina │ │
│ │III, etc.) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial pentru│
│ │ │GL-3 │
│ │GL-3 plasmatică,│plasmatic, la │
│Teste de laborator│anticorpi IgG │6 luni de la │
│specializate │serici anti- │iniţierea │
│ │agalsidasum beta│tratamentului │
│ │ │pentru ambele,│
│ │ │dacă sunt │
│ │ │accesibile │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │"Inventar sumar │fiecare 6 │
│ │al durerii" │luni*) │
│Durere/calitatea │Chestionar de │Iniţial, la │
│vieţii │sănătate mos-36 │fiecare 6 │
│ │(SF-36) │luni*) │
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │PedsQL (copii) │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│Efecte adverse ale│ │Monitorizare │
│terapiei │ │continuă │
└──────────────────┴────────────────┴──────────────┘
Notă *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare. V. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală. VI. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY
┌─────────────────┬────────────────┬──────────────────┐
│Domeniu de │Manifestări │Tratament adjuvant│
│patologie │ │şi profilactic │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA │
│ │ │sau blocanţi ai │
│ │ │receptorilor de │
│Renală │Proteinurie │angiotensină; │
│ │Uremie │Dializă sau │
│ │ │transplant renal │
│ │ │(donator cu boală │
│ │ │Fabry exclus); │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA,│
│ │Hipertensiune │blocanţi ai │
│ │arterială │canalelor de │
│ │Hiperlipidemie │calciu pentru │
│ │Bloc A-V de grad│combaterea │
│ │înalt, │disfuncţiei │
│ │bradicardie sau │endoteliale şi a │
│Cardiovasculară │tahiaritmii │vasospasmului; │
│ │severe │Statine; │
│ │Stenoze │Cardiostimulare │
│ │coronariene │permanentă; │
│ │semnificative │PTCA sau by-pass │
│ │Insuficienţă │aortocoronarian; │
│ │cardiacă severă │Transplant │
│ │ │cardiac; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Evitarea efortului│
│ │ │fizic, a │
│ │ │circumstanţelor │
│ │ │care provocă │
│ │ │crizele; fenitoin,│
│ │ │carbamazepin, │
│ │ │gabapentin; │
│ │ │Aspirină 80 mg/zi │
│ │Crize dureroase │la bărbaţi > 30 │
│ │şi │ani şi femei > 35 │
│ │acroparestezii │ani; Clopidogrel │
│ │Profilaxia │dacă aspirina nu │
│Neurologică │accidentelor │este tolerată; │
│ │vasculocerebrale│ambele după │
│ │Depresie, │accident │
│ │anxietate, abuz │vasculocerebral │
│ │de medicamente │ischemic sau atac │
│ │ │ischemic │
│ │ │tranzitor. Aport │
│ │ │adecvat de vit. │
│ │ │B12, 6, C, folat. │
│ │ │Ex. psihiatric, │
│ │ │inhibitori ai │
│ │ │recaptării │
│ │ │serotoninei; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Trimetobenzamidă, │
│ │Vertij │proclorperazină; │
│ORL │Hipoacuzie │Protezare │
│ │Surditate │auditivă; │
│ │ │Implant cohlear; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Abandonarea │
│Respiratorie │ │fumatului, │
│ │ │bronhodilatatoare;│
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Mese mici, │
│Gastrointestinală│Stază gastrică │fracţionate; │
│ │ │metoclopramid │
└─────────────────┴────────────────┴──────────────────┘
VII. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie. ANEXA 1 REFERAT DE JUSTIFICARE În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry - BOALA FABRY - FO nr. Aflat în evidenţă din ........ Număr dosar/ Pacient Nume ................. Prenume .................... Data naşterii .................. CNP ................... Adresa .................... Telefon ................... Casa de Asigurări de Sănătate ................. Medic curant Nume ............. Prenume .............. CNP ................. Parafa şi semnătura ................. Specialitatea ....................... Unitatea sanitară ................... 1. Solicitare: Iniţială: Da Nu În continuare: Da Nu Doza de agalzidază beta recomandată .............. 2. Date clinice Talia .......... (cm) Greutatea ............. (Kg) Data debutului clinic ................... Data confirmării diagnosticului ................. Metoda de diagnostic utilizată: - determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori .............../(valori de referinţă ale laboratorului) Se anexează în copie buletinul de analiză) - Analiza ADN: mutaţia identificată ............. Se anexează în copie buletinul de analiză) 3. Evaluarea renală Data ..................... Creatinina serică ............... Uree serică ............... Proteinurie ............... Creatininurie .............. Clearance creatininic ................ Dializă Da Nu Transplant renal Da Nu 4. Evaluarea cardiovasculară Data ............ Tensiunea arterială ............ Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu Angor Da Nu Infarct miocardic Da Nu Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu 5. Evaluarea neurologică Data ............. Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... Toleranţa la căldură/frig ............ Durere cronică/acută ............ Tratament antialgic ........... Depresie Da Nu Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Examinare imagistică cerebrală Da Nu 6. Evaluare ORL Data ............ Hipoacuzie/Surditate Da Nu Acufene Da Nu Vertij Da Nu Audiograma Da Nu 7. Evaluare gastroenterologică Data ........... Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu 8. Evaluare dermatologică Data ........... Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) 9. Evaluare respiratorie Data ........... Tuse Da Nu Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu Spirometrie Da Nu 10. Evaluare oftalmologiei Data .......... Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex. biomicroscopic Da Nu 11. Durere/calitatea vieţii (chestionare) Data completării ............ Chestionar "Inventar sumar al durerii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) 12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ............ 13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) .................. 14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv ..................... 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: Agalzidază beta Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ...... pentru perioada recomandată. 16. Alte observaţii referitoare ia tratament .............. Semnătura şi parafa medicului curant ANEXA 2 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul ......................, CNP ................., domiciliat în ...................., telefon ........... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ..........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii. Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare. De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament. Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice. Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta. Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus. Nume prenume pacient, Semnătura, Nume prenume medic curant, Semnătura, Data ..............." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART I. Definiţie Insulina aspart este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart şi insulina aspart cu acţiune rapidă - insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3). II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată şi în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. III. Doze şi mod de administrare: Doza de insulina aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5 - 1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă. Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Insulina aspart cu acţiune rapidă are un debut al acţiunii cu 5 minute mai devreme şi durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparaţie cu insulina aspart. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal. De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate. IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament. Insulina aspart şi aspart cu acţiune rapidă poate fi utilizată la adolescenţi şi copii de la vârsta de 1 an. Nu există experienţă clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acţiune rapidă la copii cu vârsta sub 2 ani. VII. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART I. Definiţie Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/insulina aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat II. Criterii de includere Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. III. Doze şi mod de administrare: 1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări. 2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulina aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului. 3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă. 4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos. 5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului. 6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulina aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani. IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale. Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii. Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30. Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. VII. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială. Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE I. Definiţie Insulina glargin este un analog de insulina umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli. Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg). II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glargin Insulina glargin 100 unităţi/ml este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 6 ani. II. Doze şi mod de administrare 1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale. 2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice. 3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei. 4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta. 5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă. IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la insulina glarginsau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă. Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii şi alăptării. Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. VII. Reacţii adverse Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi." 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT Introducere: Diabetul zaharat (DZ) se defineşte ca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (după definiţia OMS-1999). Diabetul este o condiţie definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie şi neuropatie). Acesta este asociat cu speranţa de viaţă redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicaţiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicaţii macro vasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral şi boli vasculare periferice), şi diminuarea calităţii vieţii (după definiţia WHO/IDF 2012). Screening-ul diabetului şi prediabetului la adulţii asimptomatici ● Testarea trebuie luată în considerare la adulţi supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/mp) care au unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc: ● Rudă de gradul I cu diabet ● Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic, american) ● Istoric de boală cardiovasculară ● Hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune) ● Nivelul de colesterol HDL < 35 mg/dL şi/sau un nivel de trigliceride > 250 mg/dL ● Femeile cu sindrom de ovar polichistic ● Sedentarismul ● Alte afecţiuni clinice asociate cu rezistenţa la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans) ● Pacienţii cu prediabet {A1C =5.7-6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranţei la glucoza) trebuie testaţi anual. ● Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestaţional sau care au născut feţi cu greutatea la naştere > 4000g. ● Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani. ● Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcţie de rezultatele iniţiale şi de starea riscului. Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ) (a se vedea imaginea asociată) Figura 1. În absenţa simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat şi modificat după [1], [2]. Criterii de diagnostic pentru prediabet (a se vedea imaginea asociată) Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat şi modificat după [1], [2]. Depistarea şi diagnosticul diabetului zaharat gestaţional (DZG) ● Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24-28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet ● Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO şi criterii de diagnosticare pentru populaţia generală ● Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieţii pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puţin o dată la 3 ani ● Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populaţia generală ● Pentru diagnosticul DZG se efectuează TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun şi la 1 şi 2 h, în perioada 24-28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet ● TTGO trebuie efectuat dimineaţa, după un repaus alimentar de cel puţin 8 ore. ● Diagnosticul de diabet gestaţional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu: - Glicemie a jeun: 92 mg/dL – Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL – Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ) 1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulina) ● Autoimun (90% din cazuri) ● Idiopatic (10% din cazuri) 2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv şi rezistenţă la insulină) 3. Diabet zaharat gestaţional (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină). 4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar. ● Defecte genetice ale funcţiei celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.) ● Defecte genetice ale acţiunii insulinei (rezistentă la insulină de tip A, etc) ● Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.) ● Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.) ● Indus de medicamente/substanţe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.) ● Infecţii (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.) ● Forme neobişnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc. ● Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.) CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI DZ tip 1 este caracterizat prin insuficienţă beta-celulară severă, ca urmare a distrucţiei autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic). DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferite modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale. (figura 3) (a se vedea imaginea asociată) Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1], [2]. La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%. Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform ghidurilor internaţionale, validate de date clinice recente, precum şi de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat şi a complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 şi pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat.[2] Protocolul stabileşte modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii. Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3]. Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de dorinţa şi posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic şi controlul ponderal. Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate Managementul hiperglicemiei la pacienţii cu DZ este evaluat prin: ● Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienţii care au un control glicemic optim şi stabil şi la interval de 3 luni la pacienţii la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienţii la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020]. ● Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicaţiei de către pacienţi, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopţii. ● Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din ţesutul interstiţial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacităţii şi siguranţei (frecvenţa şi severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic. ADA HbA1c: < 7,0%*) *) Obiectivele trebuie individualizate. Glicemie capilară preprandială: 90-130 mg/dl*) Glicemie capilară postprandială**): < 180 mg/dl **) Determinarea glicemiei postprandiale trebuie făcută la 1-2 ore după începutul mesei. Obiectivele glicemice individuale. Adaptat şi modificat după [2],[3]. Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcţie de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezenţa şi severitatea complicaţiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităţilor, de speranţa de viaţă şi de aderenţa şi complianţa pacienţilor la tratament şi automonitorizare glicemică. Tratamentul nefarmacologic Scop: modificarea stilului de viaţă. Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutriţională) şi activitatea fizică. Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii. Poate fi încercat, în mod excepţional, ca unică modalitate terapeutică, şi doar în condiţiile unei monitorizări atente a evoluţiei bolii, la unii pacienţi cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice şi acestea sunt ulterior menţinute). Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică şi insulinoterapia. (figura 4, tabel 1) Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon-like peptide-1- AR GLP-1): indicată în DZ lip 2 şi unele tipuri specifice de diabet - În monoterapie – În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1 Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip t, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ gestaţional (a se vedea imaginea asociată) Figura 4. Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2],[3].
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Beneficiile şi limitările terapiei antidiabetice │
├─────────────┬─────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────┬─────────────────┬─────────────┤
│Clasă │Eficacitate │Efecte │Risc de │Efect pe │Reacţii adverse/ │Cale │
│terapeutică │glicemică │cardiovasculare│hipoglicemie │greutate │Contraindicaţii │de │
│ │ │ │ │ │ │administrare │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Efecte adverse │ │
│ │ │ │ │ │gastrointestinale│ │
│ │ │ │ │ │(greaţă, diaree) │ │
│ │Mare │Potenţial │ │Neutru/ │Deficit de │ │
│Biguanide │Glicemie │beneficiu în │Neutru │Uşoară │Vitamina B12 │Oral │
│Metformin │bazală │BCV │ │scădere │Acidoză lactică │ │
│ │ │aterosclerotică│ │ponderală│(rară) │ │
│ │ │ │ │ │Contraindicat în │ │
│ │ │ │ │ │insuficienţa │ │
│ │ │ │ │ │hepatică │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Risc de │ │
│ │ │ │ │ │cetoacidoză │ │
│ │ │ │ │ │diabetică │ │
│ │ │ │ │ │Infecţii │ │
│ │ │Beneficiu în │ │ │genitourinare │ │
│Inhibitori de│ │insuficienţa │ │ │Risc de │ │
│SGLT-2 │Intermediară │cardiacă şi BCV│ │Scădere │hipovolemie │ │
│Dapagliflozin│Glicemie │aterosclerotică│Neutru │ponderală│Hipotensiune │Oral │
│Canagliflozin│postprandială│Reduce │ │ │Risc de gangrenă │ │
│Empagliflozin│ │progresia BCR │ │ │Fournie │ │
│ │ │ │ │ │Risc de fracturi │ │
│ │ │ │ │ │şi │ │
│ │ │ │ │ │amputaţii │ │
│ │ │ │ │ │(canagliflozin) │ │
│ │ │ │ │ │↑LDL-Colesterol │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Agonişti de │ │ │ │ │Risc de neoplasm │ │
│receptor/ │Mare │Neutru: │ │Scădere │medular tiroidian│Injectabil │
│analogi de │Glicemie │Lixisenatid │Neutru │ponderală│(liraglutid, │s.c/Oral │
│GLP-1 │postprandială│ │ │ │dulaglutid, │(Semaglutide)│
│ │ │ │ │ │exenatid) │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Efecte adverse │ │
│Exenatid cu │ │ │ │ │gastrointestinale│ │
│eliberare │ │ │ │ │(greaţă, │ │
│prelungită │ │ │ │ │vărsături, │ │
│Dulaglutid │ │ │ │ │diaree) │ │
│Liraglutid │ │ │ │ │Posibile reacţii │ │
│Lixisenatid │ │ │ │ │la locul de │ │
│Semaglutid │ │ │ │ │injectare │ │
│ │ │ │ │ │? Pancreatită │ │
│ │ │ │ │ │acută │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Inhibitori de│ │Risc potenţial │ │ │ │ │
│DPP-4 │Intermediară │pentru │ │ │Potenţial risc de│ │
│Sitagliptin │Glicemie │insuficienţă │Neutru │Neutru │pancreatită acută│Oral │
│Saxagliptin │postprandială│cardiacă: │ │ │Dureri articulare│ │
│Linagliptin │ │Saxagliptin │ │ │ │ │
│Vildagliptin │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Inhibitori de│ │ │ │ │ │ │
│alfa │Intermediară │ │ │ │Efecte adverse │ │
│glucozidază │Glicemie │ │Neutru │Neutru │gastrointestinale│Oral │
│Acarboză │postprandială│ │ │ │(flatulenţă, │ │
│Miglitol │ │ │ │ │diaree) │ │
│Voglibose │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Risc crescut │ │ │ │
│ │ │ │de │ │ │ │
│ │ │ │hipoglicemie │ │↓ │ │
│ │ │ │Glucagonul │ │Precondiţionarea │ │
│Sulfonilureic│ │ │este │ │ischemică │ │
│e │Mare │ │ineficient în│ │cardiovasculară │ │
│Glibenclamid │Glicemie │ │corecţia │Creştere │(Sulfonilurece │ │
│Gliclazid │bazală şi │ │acestor │ponderală│din │Oral │
│Glimepirid │postprandială│ │hipoglicemii.│ │generaţia I) │ │
│Gliquidona │ │ │Risc ↑; │ │Contraindicate în│ │
│Glipizid │ │ │glibenclamid,│ │insuficienţa │ │
│ │ │ │glipizid GITS│ │hepatică │ │
│ │ │ │Risc ↓: │ │ │ │
│ │ │ │gliclazid, │ │ │ │
│ │ │ │glimepirid │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Glinide │Intermediară │ │ │Creştere │Contraindicat în │ │
│Repaglinide │Glicemie │ │Moderat │ponderală│insuficienţa │Oral │
│Nateglinide │postprandială│ │ │ │hepatică │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │Mare │ │ │ │ │ │
│ │Glicemie │ │ │ │ │ │
│ │bazală │ │ │ │Hipoglicemie │ │
│ │insulină │ │ │Creştere │Lipodistrofia │Injectabil │
│Insulina │bazală │ │Crescut │ponderală│atrofică sau │s.c/Inhalator│
│ │Glicemie │ │ │ │hipertrofică │ │
│ │postprandială│ │ │ │ │ │
│ │- insulină │ │ │ │ │ │
│ │prandilă │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Analogi de │Mare │ │ │ │Efecte adverse │ │
│Amylină │Glicemie │ │Neutru │Scădere │gastrointestinale│Injectabil │
│Pramlintide │postprandială│ │ │ponderală│(greaţă, │ │
│ │ │ │ │ │vărsături) │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │Beneficiu │ │Creştere │Edeme │ │
│Tiazolidindio│Mare │potenţial în │ │ponderală│Insuficienţă │ │
│ne │Glicemie │BCV │Neutru │(retenţie│cardiacă │Oral │
│Pioglitazona │postprandială│aterosclerotică│ │de │Fracturi │ │
│ │ │ │ │fluide) │Cancer vezical │ │
└─────────────┴─────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────┴─────────────────┴─────────────┘
Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice şi insulina*). *) Observaţie: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa şi/sau România. 1. Monoterapia Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea greutăţii şi exerciţii fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2. Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viaţă (reducerea greutăţii corporale, creşterea activităţii fizice la 30-45 de minute/zi), şi reducerea conţinutului caloric al meselor în combinaţie cu tratamentul cu metformin. Pentru a minimiza riscul reacţiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici şi crescute treptat până la doza maximă tolerată. Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la - maxim 3 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opţiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-y) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-I la pacienţii cu obezitate şi la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniştii PPAR-y nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; Decizia privind medicaţia anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă. Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile unei aderenţe şi complianţe bune la tratament şi regimul alimentar, se trece la terapie combinată. 2. Terapia combinată Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1 Dubla terapie: În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi comorbidităţile, în primul rând afecţiunile cardiovasculare şi boala renală cronică: A. La pacienţii CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani şi hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare > 50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular şi cu beneficii renale dovedite. Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 şi unii agonişti ai receptorilor GLP-1. De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. La pacienţii cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară şi/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat - în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora, apoi agoniştii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecţie la nivel renal.(table 2,3) (a se vedea imaginea asociată) * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond Fig. 4a Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sau IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. Legendă: 1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF 4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranţă CV similară cu iDPP-4 7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH 8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid 9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă B. La pacienţii FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutăţii corporale şi costul sau accesul la medicaţie şi în funcţie de care trebuie să se facă alegerea medicaţiei anti-hiperglicemiante asociată la metformin: La pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-y (Figura 4b). (a se vedea imaginea asociată) * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond Fig. 4b Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze incidenţa hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. Legendă: 1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF 4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4 7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH 8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid 9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă În mod similar, agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 sunt de elecţie la pacienţii cu diabet zaharat şi obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c). (a se vedea imaginea asociată) * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond Fig. 4c Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate; abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. Legendă: 1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF 4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4 7. Insulina degludec glargin U300 <glargin U100/detemir< insulina NPH 8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid 9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă Utilizarea sulfonilureei ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin, cu singurul argument al unui cost imediat redus, ar trebui riguros reevaluată din perspectiva riscului de hipoglicemie mai ales la vârstnici, al absenţei beneficiilor şi siguranţei cardiovasculare dovedite şi al epuizării mai devreme şi mai accentuate a rezervei endogene de insulina (Figura 4c) (a se vedea imaginea asociată) * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond Fig. 4d Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. Legendă: 1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF 4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4 7. Insulina degludec glargin U300 <glargin U100/detemir< insulina NPH 8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid 9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă Triplă terapie: Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate prin dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) şi alte două medicamente cu mecanisme de acţiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agonişti ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agonişti PPAR-y şi sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d). În această etapă, alegerea medicaţiei de asociere trebuie să se bazeze pe aceleaşi premise ca şi în cazul dublei terapii şi să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3) De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acţiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-y + agonist GLP-1) în combinaţiile permise de protocoalele în vigoare. În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinaţii în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creşterea complianţei şi aderenţei pacienţilor la tratament. (a se vedea imaginea asociată) Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare. (a se vedea imaginea asociată) INSULINOTERAPIA La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecţii multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie. Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv iniţierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulare. Ulterior, funcţia beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp. I. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2: - Diabet nou diagnosticat (cu opţiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulină şi întreruperea terapiei cu insulină): o Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezenţa simptomelor de hiperglicemie; – Ineficienţa regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depăşeşte valoarea ţintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice) – Stres metabolic acut: infecţii, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină – Complicaţii acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară – Pre-, intra-, postoperator – Sarcină şi lactaţie. II. Indicaţii pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată: - Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii şi/sau HbA1c repetat peste ţintele stabilite individualizat); şi – Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potenţiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum: o Erori în dietă; o Nivel redus de activitate fizică; o Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderenţă slabă); o Infecţii; o Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1. În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară). III. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei: - Sarcină; – Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA); – Diabet asociat cu fibroză chistică; – Cererea pacientului, din motive rezonabile. La pacienţii supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină. IV. Indicaţii pentru terapia temporară cu insulină: - Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii {infecţii, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.); – Proceduri chirurgicale; – AVC; – Intervenţie coronariană percutanată (PCI); – Sindrom coronarian acut; – Altă afecţiune acută care necesită internare în secţia de terapie intensivă. V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5) Figura 5: Intensificarea tratamentului injectabil. Adaptat şi modificat după [2]. (a se vedea imaginea asociată) 1. Luaţi în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcţie de: preferinţa pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutăţii sau frecvenţa administrării injecţiilor. Dacă este prezentă BCV, luaţi în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit. FDC, combinaţie în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemic post-prandială Tratamentul cu insulina bazală Este recomandat ca primă modalitate de iniţiere a terapiei cu insulina la pacienţii cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea şi menţinerea ţintelor glicemice individualizate. Se recomandă insulină cu durată lungă de acţiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune) administrată injectabil o dată pe zi: - hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acţiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă; – hiperglicemie bazala şi pe timpul zilei - administrare dimineaţa (luaţi în considerare injecţii multiple cu-insulină cu durată scurtă/rapidă de acţiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială). În cazuri selectate, când iniţierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienţi cu hiperglicemie severă şi HbA1c cu mult peste ţinta terapeutică, iniţierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opţiune terapeutică, mai ales la pacienţii relativ tineri cu speranţă mare de viaţă. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorităţii eficacităţii şi siguranţei tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferinţele pacientului asupra numărului zilnic de mese. 1. Doza iniţială este 0,1-0,2 unităţi/kg sau 10 unităţi. 2. La pacienţii trataţi cu insulină, medicamentele antidiabetice orale şi terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicaţiilor aprobate şi în conformitate cu protocolul fiecărei molecule: - Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toţi pacienţii, dacă este tolerat şi nu este contraindicat; – În cazul pacienţilor supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin şi inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1); – În cazul pacienţilor cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree. 3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4-5 zile, cu creşterea treptată a dozei cu 2-4 unităţi în funcţie de rezultatele obţinute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului. 4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3-0,5 unităţi/kg, fără obţinerea controlului glicemic şi al greutăţii corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulină cu acţiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acţiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acţiune/analog de insulină cu acţiune rapidă administrat la 1-3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreţia de insulină. 5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unităţi), indicând rezistenţa la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenţei la insulină şi riscul de reacţii adverse. Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistenţă la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore. Tratamentul intensiv cu insulină Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecţii zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină). I. Principiile terapiei intensive cu insulină: - Auto-monitorizare glicemică zilnică; – Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcţie de valorile glicemiei, necesarul energetic şi activitatea fizică; – Definirea exactă a valorilor ţintă ale glicemiei; – Educaţia terapeutică şi nutriţională adecvată şi motivarea pacientului; – Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice; – În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină. II. Algoritmul tratamentului injecţii multiple cu insulină: - Analogi de insulină cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă înainte de mese; Şi – Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare şi/sau dimineaţa. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecţiilor cu insulina/analog de insulină cu durată scurtă de acţiune la momentul mesei. III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină: Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experienţă în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice). 1. Indicaţii: a) Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii); b) Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie; c) Lipsa identificării hipoglicemiei; d) Stil de viaţă dezordonat şi mese neregulate; e) Hiperglicemie matinală; f) Diabet zaharat pre-gestaţional dificil de controlat cu multiple injecţii cu insulină; g) Preferinţa pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament 2. Contraindicaţii: a) Nivel intelectual/educaţional scăzut al pacientului; b) Complianţă redusă la tratament; c) Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată Analogii de insulină Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puţin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice. Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală). Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparaţie cu insulina rapidă umană. Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă. De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă). Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Variabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 {atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2. Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25,50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie). Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat. Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii: 1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament. 2. În condiţii de variabilitate glicemică crescută, documentată, în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant. 3. În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic). 4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viaţa activ, neregulat. Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă 1. Copii, adolescenţi: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani 2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL 3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30 RECOMANDĂRI 1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani şi la persoanele mai tinere cu obezitate şi cel puţin un factor suplimentar de risc pentru diabet. 2. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de tolerantă orală la glucoză {prin administrarea orală a 75 g glucoza) pentru diagnosticul de diabet gestaţional. 3. Pacienţii cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viaţă sănătos (reducerea şi menţinerea greutăţii corporale, activitate fizică cel puţin 150 de minute pe săptămână) şi informaţii asupra eficacităţii metodelor de prevenire a diabetului zaharat. 4. La pacienţii cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 35 kg/mp şi cu vârsta <60 de ani şi la femeile cu istoric de diabet zaharat gestaţional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariţiei diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viaţă. 5. La pacienţii cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei a jeun sau prin testul de tolerantă orală la glucoză (TTGO). 6. La pacienţii cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecţia cardio-renala şi menţinerea HbA1c ≤7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa şi existenţa sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor. 7. La toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi albuminurie crescută şi/sau disfuncţie renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puţin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul iniţial. 8. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară sau insuficienţă renală cronică şi la pacienţii cu vârsta >40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puţin 1 factor de risc sau afectare de organ ţintă, se recomandă tratament hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL- C ţintă <70 mg/dl (1,8 mmol/l). 9. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ ţintă şi fără factori de risc, LDL-C ţintă este <100 mg/dl (2,6 mmol/l). 10. Tensiunea arterială recomandată ca ţintă este <130/80 mm Hg. 11. Toţi pacienţii cu diabet zaharat trebuie să primească educaţie privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriţionist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educaţie în diabet), utilizând metode şi tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriţie trebuie adaptate la nevoile şi posibilităţile fiecărui pacient. 12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulina peri-prandială este reprezentat de carbohidraţi. Instruirea asupra modului în care se poate estima conţinutul de carbohidraţi al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulina trebuie să fie o componentă importantă în educaţia nutriţională la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. 13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toţi pacienţii cu diabet zaharat. Proporţiile optime ale macronutrienţilor trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezenţa complicaţiilor diabetului zaharat şi prezenţa comorbidităţilor. 14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exerciţiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exerciţiile fizice trebuie să se desfăşoare periodic, cel puţin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi. 15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat şi în timpului fiecărei vizite ulterioare. 16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat şi creşte semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor diabetului. 17. Pacienţii cu diabet trebuie evaluaţi pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependenţă, tulburări de alimentaţie şi disfuncţie cognitivă. Aceste afecţiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală. 18. Educaţia reprezintă un element principal în tratamentul şi prevenirea diabetului zaharat. Toţi pacienţii cu diabet zaharat şi familiile/aparţinătorii trebuie să participe la orele de educaţie în diabet pentru a acumula cunoştinţe şi abilităţi pentru managementul bolii şi ca suport iniţierea şi menţinerea auto-controlului. 19. Principalele obiective ale educaţiei în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi suportul pacienţilor şi familiilor lor. Eficacitatea educaţiei şi programele educaţionale trebuie monitorizate şi evaluate în mod regulat pentru îmbunătăţirea metodelor de aplicare. 20. Educaţia în diabet trebuie să fie centrată pe pacient şi pe nevoile sale individuale. 21. Atitudinea unită şi organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic şi aspectului psihologic al tratamentului. 22. Metformin este prima opţiune terapeutică pentru iniţierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepţia situaţiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat. 23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecţia cardio-renală şi pentru a obţine sau menţine nivelul ţintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni. 24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicaţiile, cumulul de factori de risc, morbidităţile pacientului, reacţiile adverse, efectul asupra greutăţii corporale, riscul de hipoglicemie şi preferinţele pacienţilor. 25. La pacienţii cu cumul de factori de risc, afecţiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în antecedente şi/sau cu insuficienţă cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obţinut cu inhibitorii SGLT-2 şi unii agonişti GLP-1. 26. La pacienţii cu cumul de factori de risc şi/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele două clase terapeutice - iSGLT2 şi AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecţie asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora. 27. Din cauza evoluţiei progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulina va fi indicată la majoritatea pacienţilor, pe parcursul evoluţiei bolii şi pe măsura intensificării terapiei. 28. La fiecare consult, pacienţii cu diabet trebuie întrebaţi despre simptomele şi frecvenţa episoadelor de hipoglicemie. 29. Pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparţinătorii şi cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor şi adolescenţilor cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului. 30. În cazul apariţiei episoadelor de hipoglicemie severă şi hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului. 31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conştienţă păstrată (glicemie ≤70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezenţa hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă. 32. La pacienţii trataţi cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menţinerea unui nivel glicemic uşor mai ridicat timp de cel puţin câteva săptămâni, pentru a creşte, măcar parţial, nivelul de conştientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei şi a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie. 33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne şi fetale/neonatale. 34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare şi diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanţă cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 şi 3 de sarcină. 35. La iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, ţintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcţie de starea de sănătate a pacientului, funcţia sa cognitivă şi statusul socio-economic. 36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariţia hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice şi evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie. 37. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani fără complicaţii semnificative, ţintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulţilor mai tineri. 38. Când se intensifică tratamentul, valorile ţintă ale glicemiei, tensiunii arteriale şi nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa şi existenţă sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor. 39. Eficienţa intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se continuă educaţia şi etapa terapeutică. 40. Pacienţii, inclusiv cei incluşi în Programul Naţional de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizaţi periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular şi/sau al instalării şi/sau evoluţiei complicaţiilor cronice. Eficienţa terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puţin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c şi cu ajutorul procedurilor specifice şi al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicaţiilor cronice ale DZ. 41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie justificată prin nivel de proiecţie cardio-renală asigurat şi eventual probată prin determinarea cel puţin a glicemiei bazale şi postprandială, dar ideal şi acolo unde este posibil şi a HbA1c. 42. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse şi pentru evitarea complicaţiilor cronice cardio-renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienţa cardiacă, insuficienţă renală cronică). 43. La rezultate similare (în termenii protecţiei cardio-renale, a atingerii ţintelor terapeutice şi a calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung şi cu un raport eficienţă-cost cât mai bun. 44. După asigurarea protecţiei cardio-renale şi atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - şi în condiţiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate. Bibliografie: 1. Internaţional DiabetesFederation. Recommendations For Managmg Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes; 2. American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes - 2020 - Diabetes Care January 01.2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1: 3. Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5). 4. www.gpnotebookeducation.com" 9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE: 1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF) 2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF) 3. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF) 4. Neoplasme neuroendocrine slab diferenţiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF) 5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3 Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et ai. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401): Grading propus pentru TNE
┌────┬───────────────────┬─────────────┐
│Grad│Indexul mitotic [10│Indicelc │
│ │HPF*)] │Ki-67 (%) │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G1 │<2 │<3 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G2 │2-20 │3-20 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G3 │>20 │>20 │
└────┴───────────────────┴─────────────┘
*) Ki-67 sc bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate. Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF (2,0 mmp). Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament. I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici). Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic. În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc. sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin. 2. Imagistica Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină. Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C- 5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor. 3. Criterii biochimice umorale În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată. Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide. Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc. 4. Clinica 1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestări legate de sindromul funcţional specific (gastrinom, vipom, somatostatinom, insulinom, etc) 2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc) 3. Asimptomatic Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii: 1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3). 2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. 3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională. De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazurile respective. Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.). 4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimie). Metode terapeutice: 1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică; 2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT); 3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). 4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc) 5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale; 6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90- DOTATOC şi Luteţiul77-DOTA-Octreotat; 7. Tratament medical imunologic cu Interferon. PROTOCOL DE TRATAMENT I. Principii 1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face. 2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplaziee, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. 3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral. 4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă. 5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon. II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: 1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE+/- marker specific pentru TNE pancreatice funcţionale şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator; 2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR) 3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet). 4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar). 5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat - NCCN 2017 -), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală 6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unice a. 1+2 sau 1+3 sau 1+6 b. 4 c. 5 III. Criterii de urmărire terapeutică a. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcţional b. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific c. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic) Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b). Rezultatele evaluării: ● ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice ● scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali ● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. în caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. IV. Posologie 1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile). ● Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile. 2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile. Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă. Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile. În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicală, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile) Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. V. Monitorizarea tratamentului Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional. Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog: ● după trei-şase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni. VI. Criterii de întrerupere a terapiei ● progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid ● apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor ● lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare ● decesul pacientului VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi." 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie în care medicii specialişti şi primari neurologi au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea. Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi: ● Sindromul clinic izolat (CIS); ● Forma cu recurenţe şi remisiuni; ● În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive; ● Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală; ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional). Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic); ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1); *1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunoinida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar. – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HTV. ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologicei*2): *2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos). – sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos); – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8); ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia. ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo-ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog) după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: ● Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs. ● Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. ● Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată: - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii; – tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub forma de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: ● examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) ● evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) ● evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice ● examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. Întreruperea temporară a tratamentului În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie. În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: ● Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale; ● Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM; ● Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament; ● Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; ● Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare; ● Reacţii adverse severe. În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: ● Întreruperea tratamentului imunomodulator; ● Schimbarea medicamentului imunomodulator; ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii: - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial. ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii: - Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. ● asocierea altor medicamente simptomatice ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● administrarea unui medicament imunosupresor Prescriptori: Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă. Clase de medicamente ● Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare). Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5; – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); – Formele de scleroză multiplă secundară progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. Doze şi mod de administrare: 8 milioane UI/doză, 1 dată la 2 zile, subcutanat. ● Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri. ● Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; – Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă. Doze şi mod de administrare: - 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. – La pacienţii între 12 şi 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână. ● Glatiramer acetat Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat, Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului): - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; – 40 mg/doză, cu administrare s.c, 3 doze/săptămână. Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. Observaţii: - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta 1a care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale. – Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. – Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice. ● Peginterferon Beta 1-a Indicaţii la iniţierea terapiei: - Peginterferon - beta - 1 a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. Doze şi mod de administrare Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. – La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme. – La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme. – Ulterior se va administra Peginterferon - beta - la 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - la ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - la 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - la 94 micrograme. Contraindicaţii şi precauţii Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi. Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse (* adaptat după: Kolb-Maurer et al "An update on Peginterferon beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a) Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare. Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă: - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a – Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare – Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă: - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) – Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului) – În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă: - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome. – Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome. – Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului - Analize de sânge: Hemoleucograma, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin) – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 -12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului. – TSH - periodic – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă ● Teriflunomidum Indicaţii la iniţierea terapiei: - Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal; Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. Observaţii: - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; – Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţite plasmatică prelungit al natalizumabului. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite. În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului. Pentru procedura de eliminare accelerată: - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate. ● Natalizumab Indicaţii la iniţierea terapiei: - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. – Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. Observaţii: - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului; – Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; – Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: o leucoencefalopatie multifocală progresivă; o infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni; o insuficienţă hepatică; o reacţii de hipersensibilitate. ● Alemtuzumabum Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii la iniţierea terapiei: Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv: 1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. 2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. Doze şi mod de administrare: Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament: - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: - Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observaţii - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1) – La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite. – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1). Siguranţă: Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză: - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia. – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. ● Ocrelizumabum Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă. 2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doza recomandată Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP). Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP: - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. Doza iniţială Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. Observaţii Înainte de administrarea perfuziei: - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice, – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP. Pe durata administrării perfuziei: La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri: - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei – administrarea de tratament simptomatic – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent. După administrarea perfuziei: - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. ● Fingolimodum Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la pacienţi adulţi: - cu activitate intensă a bolii în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii. Doza recomandată Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului: Înaintea administrării primei doze - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. – Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore. ● 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze – dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament; – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului): - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze; – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii: ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; ● când, după intervalul de 6 ore, au loc: o frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani; o nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; o interval QTc ≥ 500 msec. Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos: - Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. ● În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt: o mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, iară creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină. o de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. ● În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică: o Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. Contraindicaţii - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă. – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare). – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). – Neoplazii active cunoscute. – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (JM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac. – Pacienţi cu interval iniţial QTc ≥ 500 msec. – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Dimethyl Fumarate Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă. Doza recomandată Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată. Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi. Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. Insuficienţă renală şi hepatică Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109/l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l). - În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l) care persistă mai mult de 6 luni. – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. ANEXA 1 Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului
┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │înainte │înainte │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Pacienţii │ │ │ │
│ │trebuie evaluaţi │ │ │ │
│ │atât pentru │ │ │ │
│ │infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│Teste de │C (VHC). Este │ │ │ │
│screening │necesar să se │X │ │ │
│recomandate:│procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. │ │ │ │
│ │• Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leueocitară │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │ │ │ │
│precum concentraţia hormonului │X │ │ │
│de stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic │X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări: │virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar: │preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La 120 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│ │Femeile cu │ │
│ │potenţial fertil│ │
│ │trebuie să │ │
│ │utilizeze măsuri│ │
│ │eficiente de │ │
│ │contracepţie în │ │
│ │cursul unui │ │
│ │ciclu de │X │
│ │tratament cu │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │
│ │ulterior, timp │ │
│ │de până la 4 │ │
│ │luni după │ │
│ │încheierea │ │
│Sarcină şi │ciclului de │ │
│contracepţie │tratament. │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │
│ │un test de │ │
│ │sarcină. Dacă │ │
│ │pacienta este │ │
│ │gravidă, se va │ │
│ │administra │ │
│ │Alemtuzumab │X │
│ │numai dacă │ │
│ │beneficiul │ │
│ │potenţial │ │
│ │justifică riscul│ │
│ │posibil pentru │ │
│ │făt. │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┬───────────────────────────────────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │
│ │evite consumul │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │
│ │preparată │ │ │
│ │termic, de │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │
│ │lactate │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │
│ │în cursul │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │
│ │timp de cel │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │
│ │după încheierea │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴───────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
│completă cu formula │X │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│X │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │X │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘
" 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original şi biosimilar) I. Indicaţii: 1. Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+ 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.] II. Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. b. tratament de linia a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie c. care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ a. netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie b. pacienţi adulţi care au primit anterior cel puţin un tratament - în asociere cu venetoclax 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc) a. tratament de linia 1, a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN 5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie Criterii de excludere: 1. Infecţii severe, active 2. Hepatită cronică VHB+ active 3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului. 4. Pacienţi sever imunocompromişi. Metode de diagnostic: - hemoleucograma+formula leucocitară – examen medular – imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux – examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară = urmată de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. = * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii. – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcţia renală, funcţia hepatică – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). – Testele citogenetice şi de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. – Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatită activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog. III. Tratament: A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie: a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau b. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluri B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână administrare intravenoasă X 4 săptămâni C. LLC: a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de - 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) – sau b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) c. în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) şi a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmată în ziua 1 a ciclurilor 2 - 6 de o doză de 500 mg/mp administrare intravenoasă rituximabul se opreşte după ciclul 6. - Venetoclax trebuie administrat în doza de 400 mg o dată/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. D. Tratament de menţinere: a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) b. 1400 mg (doză fixă) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) Monitorizarea tratamentului: - Monitorizare hematologică – Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor. – Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică – Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ IV. Întreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic b. toxicitate inacceptabilă c. reactivare hepatita B d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive e. infecţii severe, active. V. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM A. Cancer colorectal I. Indicaţii cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), - în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament – în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament – ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan II. Criterii de includere cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type) - în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament – în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament – ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan vârsta > 18 ani funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere - hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă – radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de radioterapie – boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară – sarcină/alăptare – mutaţii RAS prezente IV. Posologie - doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal – Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare – Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină. V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală B. Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului I. Indicaţii ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie) II. Criterii de includere ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie) ● Vârstă > 18 ani ● Funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR ● ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă 2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară 3. Sarcină/alăptare 4. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de cetuximab 5. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. IV. Posologie Doza de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500 mg/mp la 2 săptămâni în mentenanţă Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin şi Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mentenanţă la 2 săptămâni Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un corticosteroid cu cel puţin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii. V. Monitorizare - Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii la 3 - 6 luni VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - progresia bolii – sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului – terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia) b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală." 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM**** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1 Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFα (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab: - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 - 5): 1. Vârsta şi greutate: 1.1. pacienţi cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat; 1.2. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab intravenos; 1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; 1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab. 2. Prezenta uneia dintre formele active de boală Se defineşte ca artrită activă: - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare). Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică: 2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale. 2.2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează în evoluţie 5 sau mai multe articulaţii. 2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele: - artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani; – sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM) – antigenul HLA-B27 prezent – uveita anterioară acută – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. 2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. 2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: - erupţie eritematoasă fugace; – adenomegalii multiple; – hepatomegalie şi/sau splenomegalie; – serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. 3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii: 3.1. Persistenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu: - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau – sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau 3.2. Indiferent de forma de încadrare iniţială o artrită activă (articulaţie tumefiată şi/sau cu mobilitate diminuată, dureroasă la mişcare şi presiune) restantă în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină şi a 3 administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o lună de la ultima administrare). 3.3. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. 3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). 4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) 5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice; - infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C);; – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară); Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde: a. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. b. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte. a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat: - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boala (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este: – pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. – în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este: – pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat se administrează la: - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni; – tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni – tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână, întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM. c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. d) Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat: - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani. – în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi forma oligo-articulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Doze şi mod de administrare: Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică a. Intravenos: - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. b. Subcutanat - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară a. Intravenos: - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. b. Subcutanat - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni. – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg. e) Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poliarticulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg. III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ. 1. Definirea ameliorării: a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. 2. Definirea agravării (puseului): a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau c) cel puţin 2 articulaţii rămase active. La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. Criterii particulare: 2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like. V. Precauţii 1. Vaccinări. 1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. 1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice. 1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul antihepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării {AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). 1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice: - pulse-terapie cu metil-prednisolon; – corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile; – MTX ≥ 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt); – sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi); – ciclosporina ≥ 2.5 mg/kg/zi; – azatioprina ≥ 1 - 3 mg/kg/zi; – ciclofosfamida ≥ 0,5-2 mg/kg/zi; În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2-3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. 1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri. 2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. VI. Medici curanţi şi medici prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conţine date despre: - diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); – starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale); – scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal; – nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test {teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT); – rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C; – recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch); – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă; – avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice. Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara. Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare." 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**l), TANERCEPTUM**l) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**i), INFLIXIMABUM**i) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**l) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKEVUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1 I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boala inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; – poliartrita simetrică; – artrita IFD; – artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; – spondilita; – entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic; – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMAKDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie iuată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte esDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); – ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice, în vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţilor recunoscute pentru terapiile biologice. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab. etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau blocanţi de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; – certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. – infliximabum (original, biosimilar); în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni, – secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. – ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; – PCR (cantitativ) în mg/dL; – indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială {înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar) sau un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă, în ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa. Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1omega), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**l), INFLIXIMABUM**i) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**l) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1 I. Definiţia afecţiunii Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afectează scheletul axial (articulaţiile sacro-iliace şi coloana vertebrală), uneori şi articulaţiile periferice (oligoartrita asimetrică interesând predominant articulaţiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestări extraarticulare (uveita acută anterioară, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum şi un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27. Clasificarea actuală a SpA în forma axială (SpA ax) şi forma periferică (SpA p) se bazează pe manifestările clinice predominante: axiale sau periferice SpA ax este o boală inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulaţii sacro-iliace şi coloană), având 2 subtipuri principale: - spondiloartrita axială nonradiografică (SpA ax nr), fără sacroiliită radiografică, şi – spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidenţiată radiologic. II. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA şi SpA ax nr) Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de: a) manifestări clinice actuale ale bolii b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic: - activitatea bolii/inflamaţie; – durere; – nivel de funcţionalitate/dizabilitate; – afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă, particularităţile individuale ale pacientului). Cele mai utilizate terapii sunt: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite; evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6 săptămâni, cu condiţia unei toleranţe satisfăcătoare. – sulfasalazina - este indicată doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă, cu condiţia unei toleranţe bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare semnificativă după 4 luni de tratament. – terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SpA ax, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului fizic şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu SpA ax (SA, SpA ax nr) în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab): 1. Diagnosticul cert de SpA ax se stabileşte de către medicul reumatolog, şi se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistică (IRM: cu semne de inflamaţie activă sau radiografie) la care se asociază, conform criteriilor de clasificare ale SpA ax, cel puţin unul dintre elementele caracteristice ale SpA - artrita – entesita (călcâi) – uveita – dactilita – psoriasis – boala Crohn/colita ulcerativă – răspuns bun la AINS – antecedente de SpA ax – HLA-B27 – nivele crescute de proteina C reactivă (PCR) În cazul în care pacientul prezintă pe radiografie modificări de sacroiliita, care să îndeplinească criteriile de clasificare New York modificate (1984), cazul se încadrează ca SA, conform celor de mai jos: - durere lombară joasă şi redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare şi nu dispare în repaus; – limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal; – limitarea expansiunii cutiei toracice; – criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografie. Diagnosticul cert de SA presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic, 2. Boala activă şi severă: - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) – VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); – ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă); – ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie); – ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). 3. Eşecul terapiilor tradiţionale a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate. Pacienţii cu SpA ax şi SA numai cu afectare axială, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică; b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi); c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entesitele active, dacă este indicată. 4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2.1 şi 2.5. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpA ax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpA ax poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). Blocanţii TNFα utilizaţi în SpA ax: 1. adalimumabum original şi biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr). 2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr). 3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr) 4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr). 5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la Fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA. Blocanţi de IL17 utilizaţi în SpA axială (SpA ax) - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienţii care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg şi au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doza de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr). Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente: 1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS): - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă, – delta ASDAS ≤ 2 - ameliorare clinică majoră; – delta ASDAS < 1,1- ameliorare clinică absentă 2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%; c) delta ASDAS ≥ 1,1. Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). Situaţii speciale la pacienţii responderi: a) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1. b) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni; – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic; 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de SA; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale); – BASDAI, ASDAS; – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM I. Indicaţii: 1. Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic 2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei 3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferenţiate, nerezecabile sau metastatice, la adulţi care au prezentat progresia bolii II. Criterii de includere pentru indicaţia - carcinom renal: a. diagnostic histopatologic de carcinom renal b. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică): - care nu au primit tratament sistemic anterior – după tratament anterior cu citokine (interferon şi/sau interleukina-2) c. vârstă > 18 ani d. indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă Criterii de includere pentru indicaţia - GIST: a. Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic b. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) c. Pacienţi trataţi cu imatinib în prima linie şi care au progresat sau nu au tolerat acest tratament d. vârstă > 18 ani e. indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 f. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă Criterii de includere pentru indicaţia - tumori neuroendocrine pancreatice: a. diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrină pancreatică b. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică), în evoluţie c. vârstă > 18 ani d. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă III. Tratament Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament a. pentru indicaţiile carcinoma renal şi GIST - Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicităţi accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta şi pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1) – Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4) – Doza minimă = 25 mg – Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală – Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol) – Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină) – Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B) – Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă b. Pentru indicaţia tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului IV. Criterii de excludere din tratament: a. Co-morbidităţi: ● Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos ● Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum - infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă) – bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice – insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică – accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor – embolism pulmonar ● Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C b. Metastaze cerebrale necontrolate c. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni d. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună e. Diateze hemoragice, coagulopatii f. Plăgi dehiscente g. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate h. Tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) i. Sarcină/alăptare j. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): ● Hipertensiune arterială severă Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii. ● Manifestări clinice de ICC ● Microangiopatie trombotică ● Pancreatită ● Insuficienţă hepatică ● Sindrom nefrotic ● Formarea unor fistule ● Intervenţii chirurgicale majore Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie. ● Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant ● Fasceită necrozantă VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii ● Hemoleucogramă, biochimia şi TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar ● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă evaluări periodice ale FEVs) ● Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic ● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ ● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei VII. Prescriptori - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1, TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1 I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1 % din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile {Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); – eroziuni evidenţiate imagistic; – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs); – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010
┌───────────────────────────────┬──────┐
│A. Afectarea articulară1) │Puncte│
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 articulaţie mare2) │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│2 – 10 articulaţii mari │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 - 3 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │2 │
│mari)3) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│4-10 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │3 │
│mari) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 10 articulaţii (cu cel puţin │5 │
│o articulaţie mică)4) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│B. Serologie (cel puţin un test│ │
│necesar pentru diagnostic) 5) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR şi anticorpi anti-CCP │0 │
│negativi │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │2 │
│pozitivi în titru mic │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │3 │
│pozitivi în titru mare │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│C. Reactanţi de fază acută (cel│ │
│puţin un test necesar pentru │ │
│diagnostic) 6) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR şi VSH normale │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR sau VSH crescute │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│D. Durata simptomelor7) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│< 6 săptămâni │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 6 săptămâni │1 │
├───────────────────────────────┴──────┤
│Note: │
│1) afectarea articulară se referă la │
│orice articulaţie dureroasă sau │
│tumefiată la examinare, care pot fi │
│confirmate de evidenţierea imagistică │
│a sinovitei. Primele articulaţii │
│carpo-inetacarpiene, primele │
│articulaţii metatarsofalangiene şi │
│articulaţiile interfalangiene distale │
│nu se evaluează. │
│2) articulaţii mari sunt: umerii, │
│coatele, şoldurile, genunchii, │
│articulaţiile tibio-tarsiene. │
│3) articulaţii mici sunt; │
│metacarpofalangiene. interfalangiene │
│proximale, metatarsofalangiene, │
│interfalangiană a policelui, │
│radiocubitocarpiene. │
│4) se referă ta orice combinaţie de │
│articulaţii mari cu cel puţin o │
│articulaţie mică, inclusiv articulaţii│
│nespecificate anterior (de exemplu │
│temporomandibulare, │
│acromioclaviculare, stemoclaviculare │
│etc,), │
│5) valori negative se referă la valori│
│în unităţi internaţionale mai mici sau│
│egale cu valoarea superioară a │
│normalului (VSN); titrul mic se referă│
│la valori mai mari decât VSN dar mai │
│mici sau egale cu de 3 ori VSN a │
│laboratorului; titrul mare se referă │
│ta valori mai mari de 3 ori VSN. în │
│cazurile în care testarea FR este │
│disponibilă numai ca test calitativ │
│(rezultat cu FR negativ sau pozitiv), │
│un rezultat pozitiv va fi catalogat │
│drept FR în titru mic. │
│6) valorile normale sau crescute se │
│determină conform standardelor │
│laboratorului local. │
│7) durata simptomelor se referă la │
│auto-evaluarea pacientului asupra │
│perioadei semnelor de sinovită │
│(durere, tumefacţie, sensibilitate) la│
│articulaţiile afectate clinic la │
│momentul evaluării, indiferent de │
│tratament. │
├──────────────────────────────────────┤
│Abrevieri: FR - factor reumatoid. CCP │
│- cyclic citrullinated peptides, PR - │
│poliartrită reumatoidă, PCR - proteina│
│C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene,│
│VSH – viteza de sedimentare a │
│hematiilor. │
└──────────────────────────────────────┘
Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); – hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMAKDs); doza uzuală de 400 mg/zi; – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: ● ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; ● azatioprina, în doza uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; – VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune: – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 - activitate moderată a bolii (MDA); – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
┌──────────┬───────────────────────────┐
│ │scăderea DAS28 │
├──────────┼─────────┬─────────┬───────┤
│nivel D AS│>1,2 │0,6 -1,2 │<0,6 │
│atins │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 < │răspuns │răspuns │fără │
│3,2 │bun │moderat │răspuns│
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│3,2 ≤ │răspuns │răspuns │fără │
│DAS28 ≤ │moderat │moderat │răspuns│
│5,1 │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 > │răspuns │fără │fără │
│5,1 │moderat │răspuns │răspuns│
└──────────┴─────────┴─────────┴───────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – redoarea matinală (în minute); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. Datele medicale ale pacientului vor îl introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib). Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2.a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 2.b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); – şi 2 din următoarele 3 criterii: ● redoare matinală peste 60 de minute; ● VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); ● proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); – abatacept; – tocilizumab; – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar); – sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib) Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) sc recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib). Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; – indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMAKDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea facându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii): - un alt inhibitor TNFα bio similar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune; – abatacept; – rituximab (original şi biosimilar); – tocilizumab; – terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de Ia LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab {original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar) 1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg – 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg – 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg – 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg – 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg – 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg – 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg – 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg – 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg – 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar) Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): - istoric de limfom; – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; – antecedente recente de neoplazie; – istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab (original şi biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat rcmisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs): - baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienţii cu vârste de ≥ 75 ani şi poate fi adecvată şi pentru pacienţii cu un istoric de infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul. – tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar. Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1; – numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1; – proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl; – aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10). B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C reactivă (mg/dL). În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. – rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). – tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – tofacitinib: 10 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs): 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like; 2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 2.5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mmc, număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mmc, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C). III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante, – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil; – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI Psoriazis vulgar - generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────┬───┬───────┬──────────┬──────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m. │
│ │ │ │superioare│inferioare│
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│parţial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┴───────┴──────────┴──────────┤
│PASI │ │
└──────────┴─────────────────────────────────┘
┌───────────────────┬───────────────────┐
│leziuni │fără marcate │
├─┬─────────────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│E│eritem │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│I│induraţie │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│D│descuamare │0 │1 │2 │3 │4 │
└─┴─────────────────┴───┴───┴───┴───┴───┘
factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10 - 30% 3 pentru 30 - 50% 4 pentru 50 - 70% 5 pentru 70 - 90% 6 pentru 90 - 100% Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF etc. (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazona, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu agenţi biologici la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România ● Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii şi adolescenţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul l: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg. │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│>30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘
● Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonaluamnizat, recombinat, împotriva factorului de necroză tumorală alfa, produs în E.coli, care a fost pegilat (ataşat unei substanţe chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia biologică. Tratamentul se iniţiază cu o doză de încărcare de 400 mg (administrat subcutanat) în săptămânile 0,2 şi 4, după care se continuă terapia cu o doză de 200 mg la fiecare două săptămâni. Poate fi luată în considerare o doză de 400 mg la fiecare două săptămâni pentru pacienţii care nu răspund corespunzător, pentru un interval de maxim 13 săptămâni. Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare se revine la doza uzuală (de întreţinere). Dacă nu se obţine această ţintă terapeutică, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienţi cu răspuns slab iniţial pot înregistra ulterior îmbunătăţiri prin continuarea tratamentului după 16 săptămâni. ● Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. ● Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar. ● Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG1k uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului. Adulţi Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate > 100 kg Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Copii şi adolescenţi Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni. Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:
┌──────────────────────────┬───────────┐
│Greutatea corporală în │Doza │
│momentul administrării │recomandată│
│dozei │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│< 60 kg │0,75 mg/kg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│≥ 60 - ≤ 100 kg │45 mg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│> 100 kg │90 mg │
└──────────────────────────┴───────────┘
Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. ● Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca ţintă IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutică recomandată este de 100 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4, urmată de o doză de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Se poate lua în considerare oprirea tratamentului pentru pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1, care are ca ţintă IL23 (interleukina23 p19), produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Risankizumab este indicat în tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutică recomandată este de 150 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 şi apoi la intervale de 12 săptămâni. Pentru pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 16 săptămâni trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. La unii pacienţi cu răspuns slab, răspunsul se poate îmbunătăţi prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologiei pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever şi – DLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului şi – îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): o metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână o acitretin 25 - 50 mg zilnic o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 şedinţe/săptămână) sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârsta între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever. şi – pacientul are vârstă între 4 - 18 ani şi – scor cDLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii): ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): o metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână o acitretin 0,5 - 1/kg corp zilnic o ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză complexă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care această contraindicaţie nu se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului); 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist) 5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); 6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: 1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 2. infecţie HIV sau SIDA 3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; 5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statutului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF). Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever. şi – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcină, intervenţie chirurgicală etc.), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţională sistemică şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate iniţia o terapie biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de durată mai mică şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică. Calendarul evaluărilor: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice 3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.). 1. Evaluarea pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă NAPSI, PSSI, │
│ │ESIF) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na⁺, │
│ │K⁺), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
│Teste serologice├─────────────────────┤
│ │- hepatita B (AgHBs) │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac anti│
│ │HVC) │
│ ├─────────────────────┤
│ │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│Teste serologice│- creatinina. uree, │
│ │electroliţi (Na⁺, │
│ │K⁺). TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│ │sau scoruri de zonă │
│Severitatea │reduse la jumătate │
│bolii │(NAPSI, PSSI, ESIF) şi │
│ │DLQI (scăderea scorului │
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na⁺, K⁺), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌─────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├────────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │- PASI │ │
│ │(menţinerea PASI│ │
│ │50) sau scoruri │ │
│ │de zonă reduse │ │
│ │la jumătate, │ │
│ │faţă de valoarea│ │
│Severitatea │iniţială (NAPSI,│la fiecare 6 │
│bolii │PSSI, ESIF) │luni │
│ │- DLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu 5 │ │
│ │puncte faţă de │ │
│ │valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│ │(simptome şi/sau│ │
│Stare generală │semne) sugestive│ │
│(simptomatologie│pentru: │la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli │luni │
│clinic) │cu │ │
│ │demielinizare, │ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi etc.│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanată sau │
│ │ │IGRA. Începând │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │- testul cutanat│solicită doar │
│ │tuberculinic │avizul medicului│
│Infecţie TBC │sau │pneumolog │
│ │- IGRA │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliţi │la fiecare 6 │
│ │(Na⁺, K⁺), TGO │luni │
│Teste serologice│(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac │anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴────────────────┴────────────────┘
Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de tratament de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) după 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. – Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic În cazul pacienţilor care nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătură │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs ? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C) AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămâna, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C) M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE Pacient: Nume ......................................................... Prenume ...................................................... Data naşterii (zi/lună/an): __/__/____ CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresă corespondenţă/telefon: ................................ Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [ ] NU [ ] Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: .......................... Medic curant dermatolog: Nume .................. Prenume ........................................ Unitatea sanitară ...................................................... Adresa de corespondenţă ................................................ Telefon: ................ Fax ................. E-mail ................. Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [ ] oral [│ │ │ │
│] insulină [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ____ luna __ Data debutului: anul ____ luna __ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) Termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: ___/___/____ Greutate (kg): ___ Talie (cm): ______
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient şi │ │ │ │
│SEMNATE ŞI │ │ │ │
│PARAFATE DE│ │ │ │
│MEDICUL │ │ │ │
│DERMATOLOG │ │ │ │
│CURANT) │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice│ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate │ │ │ │
│(DA/NU) │ │ │ │
│NAPSI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofîle│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tubercul in ic │ │ │ │
│sau IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ...................... (DCI) ..................
┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) .................... (DCI) ........................ DOZĂ de continuare .............................. Interval de administrare ........................ Mod de administrare ............................. SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .................. (DCI) ............... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ................ (DCI) .........................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ......................................................... ......................................................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ......................................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ......................................................... ......................................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de Psoriazis şi a pacienţilor care au terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative - nr. de înregistrare consultaţie, reţetă etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ........................ menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ..............
┌──────────────────────────────────┬──────────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE)│Medic: (completaţi cu majuscule) │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤
│NUME │NUME │
│..................................│..................................│
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤
│PRENUME │PRENUME │
│........................... │........................... │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic: │
└──────────────────────────────────┴──────────────────────────────────┘
Data: __/__/____ ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT
┌─────────────────────────────┬──────────────────────────────┐
│Nume │Prenume │
│.............................│..............................│
├─────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Data naşterii: [ ] [ ] [ ] [ │CNP: [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [│
│] [ ] [ ] [ ] [ ] │] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] │
└─────────────────────────────┴──────────────────────────────┘
Adresa ................................... Telefon .................................. Medic curant dermatolog: Nume ..................................... Prenume .................................... Unitatea sanitară ..................................................................... Adresa de corespondenţă ............................................................... Telefon: .................... Fax.................... E-mail .......................... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(luna/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastra-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă |_| oral |│ │ │ │
│_| insulină |_| │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│|_| - generale |│ │ │ │
│_| │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ____ luna ___ Data debutului: anul ____ luna ___ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬────────────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │ │ │întreruperii,│
│Medicament│Doza│Data │Data │reacţii │
│ │ │începerii│întreruperii│adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │sau a fost │
│ │ │ │ │bine tolerat)│
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴────────────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
┌──┬───────┬────┬──────────────────────┐
│ │ │Din │Puteţi confirma că │
│ │Doza │data│pacientul foloseşte │
│ │actuală│de │continuu această doză?│
│ │ │ │DA/NU │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│1.│ │ │ │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│2.│ │ │ │
└──┴───────┴────┴──────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doza│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data: __/__/____ Greutate (kg): ___ Talie (cm): __
┌───────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinţi sau │ │ │ │
│aparţinătorilor│ │ │ │
│legali) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice │ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate (DA/ │ │ │ │
│NU) NAPSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ....................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE ŞI APOI DIN 6 IN 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) ................... (DCI) ................. DOZĂ de continuare ......................... Interval de administrare.................... Mod de administrare......................... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .................. (DCI) .............. Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .............. (DCI) ....................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ............................................................. ............................................................. IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ............................................................. ............................................................. X. Complianţa la tratament: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ............................................................. ............................................................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ................................................., CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii ............................................., CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. ................., nr. ...., bl. ...., sc. ...., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea ..............., judeţul ............., telefon ..........., în calitate de reprezentant legal al copilului .........................., diagnosticat cu .................... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ............................... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ............................................................. Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .............................................................
┌─────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Data │Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali │
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │...........................................................................│
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │...........................................................................│
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) │
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │...........................................................................│
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Semnătura│ │
│şi parafa│ │
│medicului│ │
└─────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
" 19. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII ● Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: o beta-talasemia majoră şi intermedia o sindroame mielodisplazice o aplazie medulară o alte anemii o boli hemato-oncologice politransfuzate o transplant medular ● Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) ● Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier. CRITERII DE INCLUDERE: ● tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (> 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult ● atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: o la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (> 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (< 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situaţii decât sindroamele talasemice (aplazia medulară, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medular) ● tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate Doze: - după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină > 1000 μg/l ● doza iniţială de 14 mg/Kgc/zi; ● poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ > 4 unităţi/lună pentru un adult) – la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi; – tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului. Ajustarea dozei - la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei – ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier) – la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg – la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp) – la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă. Forma farmaceutică. - Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg şi 500 mg – Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge
┌─────────────┬────────────┬────────────┬──────────┬───┬──────────┐
│ │Comprimate │Comprimate │ │ │ │
│ │filmate/ │pentru │Transfuzii│ │Feritină │
│ │granule │dispersie │ │ │plasmatică│
│ │ │orală │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│ │ │ │După 20 │ │ │
│ │ │ │unităţi │ │ │
│Doza iniţială│14 mg/kg/zi │20 mg/kg/zi │(aprox. │ │ │
│ │ │ │100 ml/kg)│ │ │
│ │ │ │de ME │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┤ │ │
│ │ │ │> 14 ml/kg│ │ │
│ │ │ │/lună de │ │ │
│ │ │ │ME (aprox.│ │ │
│ │21 mg/kg/zi │30 mg/kg/zi │> 4 │ │ │
│ │ │ │unităţi/ │sau│> 1000 μg/│
│ │ │ │lună │ │1 │
│ │ │ │pentru un │ │ │
│Doze iniţiale│ │ │adult) │ │ │
│alternative ├────────────┼────────────┼──────────┤ │ │
│ │ │ │< 7 ml/kg/│ │ │
│ │ │ │lună de ME│ │ │
│ │ │ │(aprox. < │ │ │
│ │7 mg/kg/zi │10 mg/kg/zi │2 unităţi/│ │ │
│ │ │ │lună │ │ │
│ │ │ │pentru un │ │ │
│ │ │ │adult) │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│Pentru │ │ │ │ │ │
│pacienţii │O treime din│Jumătate din│ │ │ │
│bine │doza de │doza de │ │ │ │
│controlaţi cu│deferoxamină│deferoxamină│ │ │ │
│deferoxamină │ │ │ │ │ │
├─────────────┴────────────┴────────────┴──────────┴───┴──────────┤
│Monitorizare Lunar │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Interval-ţintă 500 - 1000 μg/l │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │
├─────────────┬───────────────────────────────────────────────────┤
│ │Creştere │
│ ├────────────┬────────────┬──────────────┬──────────┤
│ │3,5 - 7 mg/ │5-10 mg/kg/ │ │ │
│ │kg/zi │zi │ │> 2500 μg/│
│ │Până la 28 │Până la 40 │ │l │
│ │mg/kg/zi │mg/kg/ zi │ │ │
│Trepte de ├────────────┴────────────┴──────────────┴──────────┤
│ajustare (la │Scădere │
│fiecare 3 - 6├────────────┬────────────┬──────────────┬──────────┤
│luni) │3,5-7 mg/kg/│5-10 mg/kg/ │ │ │
│ │zi │zi │ │< 2500 μg/│
│ │La pacienţii│La pacienţii│ │l │
│ │trataţi cu >│trataţi cu >│ │ │
│ │21 mg/kg/zi │30 mg/kg/zi │ │ │
│ ├────────────┴────────────┼──────────────┼──────────┤
│ │Când se atinge │ │500-1000 │
│ │valoarea-ţintă │ │μg/l │
├─────────────┼────────────┬────────────┼──────────────┴──────────┤
│Doza maximă │28 mg/kg/zi │40 mg/kg/zi │ │
├─────────────┼────────────┴────────────┴──────────────┬──────────┤
│Se va avea în│ │ │
│vedere │ │< 500 μg/l│
│întreruperea │ │ │
│tratamentului│ │ │
└─────────────┴────────────────────────────────────────┴──────────┘
– Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp Ajustarea dozei - la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este > 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. – dacă feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg – la pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este < 2000 μg/l – dacă feritina plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit. În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie a unul comprimat întreg. Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge
┌────────────┬──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┐
│ │Comprimate│Comprimate│Concentraţie│ │ │
│ │filmate/ │pentru │hepatică de │ │Feritină │
│ │granule │dispersie │fer (CHF)* │ │plasmatică│
│ │ │orală │ │ │ │
├────────────┼──────────┼──────────┼────────────┼───┼──────────┤
│Doza │7 mg/kg/zi│10 mg/kg/ │≥ 5 mg Fe/g │sau│> 800 μg/l│
│iniţială │ │zi │ms │ │ │
├────────────┼──────────┼──────────┼────────────┼───┴──────────┤
│Monitorizare│ │ │ │Lunar │
├────────────┴──────────┴──────────┴────────────┴──────────────┤
│ │
├────────────┬─────────────────────────────────────────────────┤
│ │Creştere │
│ ├──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┤
│Trepte de │3,5 - 7 mg│5-10 mg/kg│≥ 7 mg Fe/g │ │> 2000 μg/│
│ajustare (la│/kg/zi │/zi │ms │ │l │
│fiecare 3-6 ├──────────┴──────────┴────────────┴───┴──────────┤
│luni) │Scădere │
│ ├──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┤
│ │3,5-7 mg/ │5-10 mg/kg│< 7 mg Fe/g │ │≤ 2000 μg/│
│ │kg/zi │/zi │ms │ │l │
├────────────┼──────────┼──────────┼────────────┴───┴──────────┤
│ │14 mg/kg/ │20 mg/kg/ │ │
│ │zi │zi │ │
│ │7 mg/kg/zi│10 mg/kg/ │ │
│ │ │zi │ │
│Doza maximă ├──────────┴──────────┼────────────┬───┬──────────┤
│ │La adulţi │ │ │ │
│ ├─────────────────────┤neevaluat │şi │< 2000 μg/│
│ │La copii şi │ │ │l │
│ │adolescenţi │ │ │ │
├────────────┴─────────────────────┼────────────┼───┼──────────┤
│Întreruperea tratamentului │< 3 mg Fe/g │sau│< 300 μg/l│
│ │ms │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┴───┴──────────┤
│Readministrarea tratamentului │Nerecomandată │
└──────────────────────────────────┴───────────────────────────┘
* CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Test │Frecvenţă │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Feritinemie │lunar │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- de două ori înainte │
│ │de începerea │
│ │tratamentului │
│Creatinemie │- săptămânal în prima │
│ │lună după începerea │
│ │tratamentului sau după│
│ │modificarea dozei, │
│ │lunar după aceea │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- înainte de începerea│
│ │tratamentului; │
│Clearence al │- săptămânal în prima │
│creatininei │lună după începerea │
│ │tratamentului sau după│
│ │modificarea dozei, │
│ │lunar după aceea │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Concentraţii │ │
│plasmatice ale │lunar │
│transaminazelor│ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Proteinurie │la 3 luni │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Indicatori ai │ │
│funcţiei │după cum este necesar │
│tubulare │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Testare │înainte de începerea │
│auditivă şi │tratamentului şi apoi │
│oftalmologică │anual │
└───────────────┴──────────────────────┘
CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: ● Reacţii adverse: o creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; o creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% faţă de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) o modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice; o reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul). ● Co-morbidităţi: o insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative; o insuficienţă hepatică severă; ● hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi; ● sarcina. PRESCRIPTORI: ● medicul hematolog; ● în judeţele în care nu există medic hematolog, prescripţia poate fi făcută de medicul oncolog ● medicul pediatru" 20. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM I. Indicaţie: - Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). – Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). – Policitemia vera (PV) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: Mielofibroza - tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu: ● mielofibroza primară (mielofibroza idiopatică cronică), ● mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială. Policitemia Vera – tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţa sau intoleranţă la hidroxiuree ● Rezistenţa la hidroxiuree: 1. Tromboze sau hemoragii sau 2. Simptome persistente legate de boală sau După 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi: a) Necesar de flebotomii pentru a menţine nivelul hematocrit < 45% sau b) Numărul de leucocite > 10 x 10^9/l şi numărul de trombocite > 400 x 10^9/l sau c) Reducerea splenomegaliei ≤ 50% sau eşec în obţinerea dispariţiei simptomatologiei determinate de splenomegalie ● Intoleranţă la hidroxiuree 1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau parţial: a) Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 10^9/l sau b) Număr de trombocite < 100 x 10^9/l sau c) Hemoglobină < 10 g/dl sau 2. Toxicitate non-hematologică la orice doză de HU: ● Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau ● Manifestări mucocutanate sau ● Simptome gastro-intestinale sau ● Pneumonită sau ● Febră III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 2. Sarcina 3. Alăptare IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): ● Criterii majore (obligatorii): - Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică – Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide – Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): - Leucoeritroblastoza – Creşterea nivelului seric al LDH – Anemie – Splenomegalie palpabilă B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) ● Post PV: - Criterii necesare (obligatorii): o Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS o Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) – Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): o Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive o Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic o Splenomegalie evolutivă o Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută ● Post TE: - Criterii necesare (obligatorii): o Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS o Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3-4 (pe o scală 0 - 4) – Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5); o Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal o Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic o Splenomegalie evolutivă o Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută o Valori crescute ale LDH C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016) ● Criterii majore o Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută. o Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile). o Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2. ● Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore şi criteriul minor) o Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale. V. Tratament: Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Doze: - Mielofibroza primară/secundară: Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este: - 15 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc, şi – 20 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc. – există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc şi < 100000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi. – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Ajustările dozei: - Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. – Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. – Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi – Insuficienţa renală: ● La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. ● Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15 - 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia. o doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc. o doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite > 200000/mmc. o dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. – Insuficienţă hepatică: ● La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. – Policitemia vera (PV) Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi. Ajustările dozei: - scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl. – tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi – Insuficienţă renală: ● Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficientă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. ● Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze – Insuficienţă hepatică: ● La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Mod de administrare. Ruxolitinib - se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă. Monitorizarea tratamentului: - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice. – monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi trigliceride). – examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib. – monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) Criterii de întrerupere a tratamentului: - tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului. – tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. – intoleranţa la tratament VI. Prescriptori: 1. iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) 2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 21. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM I. Indicaţii: Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: a) Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. b) Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. c) Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. 2. Tripla terapie: a) Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară b) Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară III. Doze şi mod de administrare. Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. IV. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii. Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. - Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu molecula de dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic. Molecula Dapagliflozinum poate fi utilizată şi la pacienţii cu insuficienţă renală care prezintă o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 45 ml/min şi 60 ml/min. Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă cardiacă, Dapagliflozinum poate fi utilizat în cazul în care există insuficienţă renală, până la o rată de filtrare glomerulară (RFG) de 30 ml/min şi se recomandă în acest sens monitorizarea de 2 - 4 ori/an a funcţiei renale. Experienţa cu dapagliflozinum în tratamentul insuficienţei cardiace la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) este limitată. – Insuficienţa hepatică: Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. – Se recomandă şi evaluarea precum şi examenul amănunţit al membrelor inferioare pentru evitarea riscului de gangrenă Fournier. VII. întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 22. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM I. Indicaţii: Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutaţia BRAF V600. II. Criterii de includere ● Melanom malign avansat local şi sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic şi testat genetic pentru depistarea mutaţiei BRAF V600 E sau K (prezenţa) ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală ● Funcţie hepatică adecvată III. Criterii de excludere ● Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic) ● Pacienţi în curs de radioterapie sau la mai puţin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia ● Sindrom de alungire a intervalului QT ● Interval QT mai mare de 480 msec (ECG) ● Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Dabrafenib ● Anomalii funcţionale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului ● Pacienta însărcinată sau care alăptează ● Alergie la excipienţii Dabrafenib ● Insuficienţă renală IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinina serică, ECG (QTc) ● evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C şi IV (CT de regiune toracică nativ+substanţă de contrast şi CT abdomen nativ+substanţă de contrast) Doze Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod: ● Prima reducere 100 mg de două ori pe zi ● A doua reducere 75 mg de doua ori pe zi ● A treia reducere 50 mg de două ori pe zi Modificarea dozei în funcţie de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA) ● Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice. ● Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia. ● Grad 4 Opriţi permanent tratamentul sau întrerupeţi-l până la gradul de toxicitate 0-1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia. Notă *) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0 V. Monitorizarea tratamentului: ● hemoleucograma cu formulă, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament şi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ● ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament şi apoi din 12 în 12 săptămâni) ● examen clinic şi imagistic - CT torace şi abdomen nativ şi cu substanţa de contrast ● monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate şi/sau non-cutanate ● evaluare dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate. ● consult oftalmologie şi monitorizare dacă în timpul tratamentului se constată tulburări de vedere, fotofobie şi dureri la nivelul ochilor ● în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienţii trebuie, ulterior monitorizaţi (amilaza şi lipaza serică) ● monitorizarea suplimentară a INR la pacienţii care primesc tratament cu dabrafenib şi warfarină ● monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Decesul pacientului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) ● Toxicităţi inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină > 1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant) ● Temperatura este ≥ 38,5° C (la latitudinea medicului curant) ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 23. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) A. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE I. Indicaţii - Carcinom renal II. Criterii de includere 1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) 2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV III. Criterii de excludere: 1. Pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alţi agenţi imunosupresivi, 2. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), 3. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic, 4. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. 5. Histologie de sarcom renal IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: ● pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal, ● infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale, ● reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, ● ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală, ● cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: - uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; – moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; – severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare ● imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN; ● înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă ● frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, ● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): ● pneumonită neinfecţioasă grad 2,3; ● stomatită grad 2,3; ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, şi grad 3, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, ● trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥ 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), grad 3 şi 4 (< 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), neutropenie - grad 3 (> 1, ≥ 0,5 x 10^9/l), până la revenirea la grad < 2 (≥ 1 x 10^9/l), grad 4 (< 0,5 x 10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 2, ● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1,25 x 10^9/I) şi dispariţia febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: ● pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, ● stomatită - grad 4, ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, ● neutropenie febrilă - grad 4. ● decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. TUMORI NEURO-ENDOCRINE I. Indicaţie - Tumori neuroendocrine nefuncţionale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulţi cu boală progresivă. II. Criterii de includere 1. Tumora neuro-endocrină bine diferenţiată (confirmat histologic) 2. Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Origine pulmonară sau gastro-intestinală (localizarea tumorii primare) 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani III. Criterii de excludere: 1. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus) 2. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic 3. Boala slab diferenţiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut. IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: 1. pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal) 2. infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică şi ocazional, letale) 3. reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem 4. ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală 5. cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici(≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: - uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; – moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; – severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare ● imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN; ● înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - glicemie, funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă ● periodic - depistarea simptomelor care pot indica: - boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; – apariţiei ulceraţiilor bucale; – apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) şi reiniţierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariţiei unor toxicităţi gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecţioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2-4, neuropenie - grad 3 - 4). Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: ● pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, ● stomatită - grad 4, ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, ● neutropenie febrilă - grad 4. ● decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 24. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: ● Leucemie limfatică cronică (LLC) ● Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) ● Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar. ● Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) - ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab – pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie – în asociere cu bendamustina şi rituximab (RR) la pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară. – boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom - care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie. – cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară - în monoterapie – în asociere cu Rituximab ● diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză şi dozări) CRITERII DE EXCLUDERE ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● sarcină ● insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C III. TRATAMENT: ● comprimate filmate, concentraţie 140 mg, 280 mg, 420 mg şi 560 mg ● capsule, concentraţie 140 mg Doze ● Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral ● Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral ● Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral Medicamente asociate ● Pentru tratamentul asociat cu BR: - Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 şi 3, şi în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 şi 2 timp de până la 6 cicluri. – Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, şi la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua. ● Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: - Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 şi 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărţită între ziua 1 (100 mg) şi ziua 2 (900 mg) În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeaşi zi. Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apă la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Contraindicaţii ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină ● la pacienţii trataţi cu ibratinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare Ajustarea dozelor ● tratamentul cu ibratinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4. ● după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu încă 140 mg/zi; ● dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibratinib.
┌───────────┬───────────────────────────┐
│ │Modificarea dozei după │
│Apariţia │recuperare │
│toxicităţii├─────────────┬─────────────┤
│ │LCM │LLC/SLL/MW │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se reia │se reia │
│ │administrarea│administrarea│
│Prima │cu doza de │cu doza de │
│ │560 mg, │420 mg, │
│ │zilnic │zilnic │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se reia │se reia │
│ │administrarea│administrarea│
│A doua │cu doza de │cu doza de │
│ │420 mg, │280 mg, │
│ │zilnic │zilnic │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se reia │se reia │
│ │administrarea│administrarea│
│A treia │cu doza de │cu doza de │
│ │280 mg, │140 mg, │
│ │zilnic │zilnic │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se întrerupe │se întrerupe │
│A patra │tratamentul │tratamentul │
│ │cu IBRUTINIB │cu IBRUTINIB │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘
● pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. ● insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală; la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibratinib se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate. ● insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child-Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibratinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. Interacţiuni medicamentoase ● Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potenţează acţiunea ibratinib şi trebuiesc evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă: - În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate. – În cazul inhibitorilor moderaţi reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate. ● Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A. ● Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa eficacităţii. Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Perioada de tratament Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii până când nu mai este tolerat de către pacient. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Se recomanda monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologică. Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz. La pacienţii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi EKG. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liza tumorală. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstiţială. V. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ● Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internaţional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internaţional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma): - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei şi – clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. ● Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internaţional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe: ● când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; ● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; ● când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; ● sarcină. PARTICULARITĂŢI: Limfocitoza ca efect farmacodinamic ● după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC/SLL trataţi cu ibrutinib, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. ● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări chimice. ● apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE: ● ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. ● Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - NU trebuie administraţi concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E. ● Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- şi post-operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare. ● În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib. ● În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. ● La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. ● La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib. ● La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă. ● În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepţie. ● alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib ● risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: - testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; – la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice – monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. VII. PRESCRIPTORI ● Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală). ● Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog." 25. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM I. Indicaţii: 1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină. 2. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. II. Criterii de includere: a) Vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul; c) diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt/grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară; d) stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO; e) mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă; f) boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă; g) obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapie pe bază de platină - criteria RECIST sau GCIG (CA 125) - pentru ambele indicaţii; h) Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. III. Criterii de excludere/întrerupere: a) Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepţia alopeciei); b) sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută; c) tratament anterior cu inhibitori PARP; d) efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni; e) metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice); f) intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni; g) infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate; h) hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi; i) sarcină sau alăptare. IV. Durata tratamentului: Pentru indicaţia 1 - până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani. Pentru indicaţia 2 - până la progresie în absenţa beneficiului clinic sau apariţia de toxicităţi inacceptabile. V. Forma de administrare: 1. capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2 zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi şi ulterior la 100 mg x 2/zi 2. comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Olaparib capsule (50 mg) nu trebuie înlocuite cu Olaparib comprimate (100 mg şi 150 mg) folosind raportul 1 miligram per 1 miligram din cauza diferenţelor referitoare la doze şi biodisponibilitate ale fiecărei forme farmaceutice. Prin urmare, trebuie urmate recomandările specifice de calculare a dozei pentru fiecare formă farmaceutică. VI. Monitorizare: a) Imagistic prin examen CT/RMN b) hemoleucograma - lunar VII. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: a) utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A b) insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) c) status de performanţă ECOG 2-4 d) persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAŢII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM Indicaţie: Melanomul malign I. Indicaţii: 1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă. 2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă. II. Criterii de includere I. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani II. A. Melanom malign avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală), sau B. Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecţia completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicaţia de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală) III. Prezenţa mutaţiei BRAF V600 (pentru ambele indicaţii) IV. Pacienţi cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu dabrafenib şi trametinib) - criteriu valabil doar pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Alăptarea ● Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF ● interval QTc > 480 ins (la latitudinea medicului curant) ● FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant) IV. Posologie Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală. Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile. Doze omise În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză. Mod de administrare Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de dabrafenib. Grupe speciale de pacienţi: Copii şi adolescenţi - Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Insuficienţă hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Pacienţi cu metastaze cerebrale - condiţia necesară pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib şi trametinib la aceşti pacienţi este ca aceştia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fară manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fară nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior şi nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni. Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Asocierea cu alte medicamente: ● Interacţiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului. Modificarea dozei: Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: - Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice. – Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia. – Grad 4 - Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia. Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: - Doza iniţială - 150 mg de două ori pe zi – Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi – A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi – A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib: - Doza iniţială - 2 mg o dată pe zi – Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi – A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi – A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi V. Monitorizarea tratamentului. Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală) ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Statusul mutant al BRAF V600 ● Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar) ● Examen ginecologic şi urologic (dacă medicul curant consideră necesar) ● Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar) ● Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz. Evaluare periodică: a) Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). b) Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic. c) Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei. VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau modificarea dozelor: Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fară trametinib, fără ajustarea dozei. Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea tratamentului. O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mieliomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui şi abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib. Afectare vizuală - uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaţiei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită. Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib. Insuficienţă renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză. Erupţii cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib. Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib. Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită. Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienţii prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală. Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului 1. Decesul pacientului 2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. 3. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib. 4. Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 27. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN I. INDICAŢII TERAPEUTICE Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică. Pacienţii cu DMD, fară mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren. Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului II. CRITERII DE INCLUDERE*) *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos), ● VÂRSTA: pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani; ● DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică); ● ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 paşi fară sprijin); ● CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii/părinţii sau tutorii au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. III. CRITERII DE EXCLUDERE ● VÂRSTA: sub 2 ani; ● GREUTATEA: sub 12 kg; ● DIAGNOSTIC: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens (aceştia nu trebuie să primească ataluren); ● Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care şi-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin); ● CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori a consimţământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI ● Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni); ● Capacitate vitală forţată < 30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni; ● Renunţare a pacientului; ● Întrerupere din cauza reacţiilor adverse. Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor. V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi. Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare. Pacienţii pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt trataţi conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală. Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală). Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1000 mg. În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.
┌─────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Număr de plicuri │
│Interval ├───────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────────┤
│de │Dimineaţa │Prânz │Seara │
│greutate ├───────┬───────┬───────┼───────┬───────┬───────┼───────┬───────┬───────┤
│corporală│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│
│(kg) │de 125 │de 250 │de 1000│de 125 │de 250 │de 1000│de 125 │de 250 │de 1000│
│ │mg │mg │mg │mg │mg │mg │mg │mg │mg │
├─────┬───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│12 │14 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │0 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│15 │16 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │1 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│17 │20 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│21 │23 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │1 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│24 │26 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │2 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│27 │31 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │1 │2 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│32 │35 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │1 │2 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│36 │39 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │0 │3 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│40 │44 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │1 │3 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│45 │46 │0 │2 │0 │0 │2 │0 │1 │3 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│47 │55 │0 │2 │0 │0 │2 │0 │0 │0 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│56 │62 │0 │2 │0 │0 │2 │0 │0 │1 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│63 │69 │0 │3 │0 │0 │3 │0 │0 │1 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│70 │78 │0 │3 │0 │0 │3 │0 │0 │2 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│79 │86 │0 │3 │0 │0 │3 │0 │0 │3 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│87 │93 │0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │3 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│94 │105│0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │2 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│106 │111│0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │1 │2 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│112 │118│0 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │1 │2 │
├─────┼───┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│119 │125│0 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │2 │2 │
└─────┴───┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┘
Mod de administrare: Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime. VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele: ● Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei; ● Creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; ● Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele; ● Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren: - Luna a 3-a şi a 9-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate; – Luna a 6-a şi a 12-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie. Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde: - Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire; – la interval de 6 luni: ● creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; ● tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi; ● Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): cu determinarea capacităţii vitale forţate (FVC) – la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride. VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi. 1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fişa clinică iniţială (anexa 1). 2. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării). 3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani). 4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului. MENŢIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul şi va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulaţiei timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacţie alergică la medicaţie - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicaţiei - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză şi va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunţa imediat Centrul de Expertiză. Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie ● Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; ● Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; ● Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârsta adultă). Dosarul de iniţiere a tratamentului va conţine următoarele documente: ● datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); ● referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toţi bolnavii să fie luaţi în evidenţă la nivelul CJAS; ● Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren; ● Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol); ● bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutaţie nonsens; ● buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician; ● evaluarea capacităţii de deplasare a pacientului (conform fişei de evaluare iniţială din Programul Naţional DMD - anexa 1 a prezentului protocol); ● greutatea pacientului; ● colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride; ● creatinina serică, uree serică şi cistatina C; ● tensiunea arterială sistolică şi diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi. ANEXA 1 Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie ..................................... Fişa clinică dă evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Nume │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Prenume │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data naşterii (ZZ│ │
│/LL/AAAA) │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data evaluării │ │
│(ZZ/LL/AAAA) │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │[] Distrofie │
│ │musculară Duchenne │
│ │(DMD) │
│ │[] Distrofie │
│ │musculară Becker │
│Diagnostic │(DMB) │
│ │[] Distrofi3 │
│ │musculară formă │
│ │intermediară (DMI) │
│ │Necunoscut/altele │
│ │(detaliere)*) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Telefon, e-mail │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume, prenume │ │
│mama │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume, prenume │ │
│tata │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Fraţi (nume, │ │
│prenume, vârstă) │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Surori (nume, │ │
│prenume, vârstă) │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Arbore genealogic│ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Antecedente │[] Pozitive │
│heredocolaterale │(detaliere) │
│de boală │[] Negative │
│musculară │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Antecedente │ │
│personale │ │
│fiziologice │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │[] Mers independent │
│ │achiziţionat la │
│ │vârsta de │
│ │(luni):...... │
│ │[] Dezvoltare │
│DPM (mers │cognitivă in │
│independent, │prezent: [] N; [] │
│dezvoltare │Anormală │
│cognitivă, │[] Limbaj receptiv │
│limbaj, │în prezent: [] N; []│
│comportament) │Anormal │
│ │[] Limbaj expresiv │
│ │în prezent: [] N; []│
│ │Anormal │
│ │[] Comportament în │
│ │prezent: [] N; [] │
│ │Anormal │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Vârsta la │ │
│diagnostic │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Instituţia unde a│ │
│fost diagnosticat│ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*) copil cu hiperereatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment ISTORIC ŞI INFORMAŢII CLINICE NECESARE – motivul prezentării la medic: – elementele de debut pot fi:
┌───────────────────────────────┬───┬───┐
│Caracteristici clinice │DA │NU │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Deficit muscular │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Hipertrofie musculară │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Mers pe vârfuri │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Mialgii/crampe │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Mioglobinurie │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Distincţii cognitive │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Întârziere în DPM │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│CK crescute, asimptomatic │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Complicaţii la anestezie │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Diagnostic prenatal │ │ │
└───────────────────────────────┴───┴───┘
– status-ul tratamentului cortizonic: [] da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) [] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut [] niciodată [] necunoscut – afectare cardiacă [] da, fară alte detalii (de la vârsta de ......) [] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de .....) [] cardiomiopatie (de la vârsta de .......) [] nu [] necunoscut – ventilaţie non-invazivă [] da, tot timpul [] da, parte din timp [] nu – ventilaţie invazivă [] da, tot timpul [] da, parte din timp [] nu – primeşte medicaţie cardiacă [] da (detaliere la sfârşitul documentului) [] nu [] necunoscut – chirurgia scoliozei [] da (la vârsta de .......) [] nu [] necunoscut – alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.) [] da (detaliere) [] nu [] necunoscut – funcţia motorie cea mai bună în prezent [] poate merge independent în prezent [] nu poate merge fără suport/ajutor – foloseşte fotoliu rulant în prezent [] nu [] o parte din timp (de la vârsta de .........) [] tot timpul (de la vârsta de .........) – este inclus în prezent într-un studiu clinic [] da, în prezent (numele medicamentului ......................) [] nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ...................) [] niciodată [] necunoscut DATE CLINICE ŞI EXAMEN CLINIC GENERAL
┌──────────────────────────────┬───────┐
│Caracteristici clinice │Valoare│
├──────────────────────────────┼───────┤
│Greutate (kg) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Înălţime (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Perimetru cranian (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│TA sistolică şi diastolică în │ │
│stare de repaus pentru │ │
│pacienţii care primesc │ │
│corticoterapie │ │
└──────────────────────────────┴───────┘
I. EVALUARE FUNCŢIONALĂ
┌────────────────────────────────┬──┬──┐
│Umeri şi membre superioare │DA│NU│
│(Scala Brooke) │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Plecând de la postura de │ │ │
│ortostatism cu braţele pe lângă │ │ │
│corp, pacientul poate face │ │ │
│abducţia braţelor în formă de │ │ │
│cerc, ca să se atingă deasupra │ │ │
│capului │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Poate ridica braţele deasupra│ │ │
│capului doar cu coatele în │ │ │
│flexie sau folosind muşchii │ │ │
│accesori │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Nu poate ridica mâinile │ │ │
│deasupra capului dar poate duce │ │ │
│la gură un pahar cu apă de 250 │ │ │
│ml (folosind ambele mâini dacă │ │ │
│este necesar) │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4, Poate duce mâinile la gură │ │ │
│dar nu poate duce la gură un │ │ │
│pahar cu apă de 250 ml │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Nu poate ridica mâinile la │ │ │
│nivelul gurii dar le poate │ │ │
│folosi pentru a ţine un stilou │ │ │
│sau pentru a-l ridica de pe masă│ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Nu poate duce mâinile la gură│ │ │
│şi nici nu le poate folosi în │ │ │
│scopuri funcţionale │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│Şolduri şi membre inferioare │ │ │
│(Scala Vignos) │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Merge şi urcă scările fără │ │ │
│ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Merge şi urcă scările cu │ │ │
│ajutorul braţelor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Merge şi urcă scările încet │ │ │
│cu ajutorul braţelor │ │ │
│Urcă patru trepte în mai mult de│ │ │
│4 secunde │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4. Merge fără ajutor şi se poate│ │ │
│ridica de pe scaun dar nu poate │ │ │
│urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Merge fără ajutor dar nu se │ │ │
│poate ridica de pe scaun şi nu │ │ │
│poate urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Merge doar cu ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│7. Este imobilizat în scaunul cu│ │ │
│rotile │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│8. Este imobilizat la pat │ │ │
└────────────────────────────────┴──┴──┘
II. EVALUARE FUNCŢIONALĂ
┌─────────────────────────────┬────────┐
│Manevră (unitate de măsură) │Rezultat│
├─────────────────────────────┼────────┤
│Se ridică din decubit dorsal │ │
│la vertical (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Aleargă 10 metri (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Urcă 4 trepte (cu ajutorul │ │
│balustradei sau nu) (secunde)│ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Testul de mers timp de 6 │ │
│minute (metri) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Scala de evaluare a funcţiei │ │
│motorii North Star Ambulatory│ │
│Assessment**) (scor.... │ │
│/....) (Anexa 3) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Scala pentru Performanţa │ │
│Membrului Superior pentru DMD│ │
│2,0 (PUL***) (Anexa 3) │ │
└─────────────────────────────┴────────┘
**) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului ***) se va efectua numai la pacienţii nonambulatori EXAMEN PSIHOLOGIC
┌─────────────────────────────────────┬┐
│QI***) (copii > 5 ani), QD (2-4 ani) ││
│(scor) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare globală a dezvoltării (2-4 ││
│ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ││
│ani) (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de vorbire (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare de învăţare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de comportament (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare din spectrul autist (DA/NU)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare depresivă (DA/NU) ││
└─────────────────────────────────────┴┘
***) se va menţiona tipul testului efectuat; TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA) ANALIZE UZUALE
┌──────────┬───────┬────────────┬───────┐
│Analiza │Valoare│Analiza │Valoare│
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│CK │ │Cistatina C │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│GOT │ │Colesterol │ │
│ │ │total │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│GPT │ │LDL │ │
│ │ │colesterol │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│Uree │ │HDL │ │
│serică │ │colesterol │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│Creatinină│ │Trigliceride│ │
│serică │ │ │ │
└──────────┴───────┴────────────┴───────┘
TESTE GENETICE – ca prim test diagnostic: [] DA; [] NU – ca al doilea test diagnostic: [] DA; [] NU – ce metodă s-a folosit: – rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei: BIOPSIE MUSCULARĂ – ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): [] DA; [] NU – ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): [] DA; [] NU – muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi) – data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat – nu s-a efectuat REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat) – imunohistochimie – testare prin metoda Imunnoblot (western blot) – cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat – dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină: – utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ EVALUARE CARDIACĂ – EKG: [] normal [] anormal (detaliere): [] Data efectuării: – ecografie cardiacă: [] normală [] anormală [] fracţia de ejecţie a VS (valoare): [] Data efectuării: EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE – Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): [] capacitatea vitală [] volum expirator forţat: ....% [] Data efectuării: EVALUARE RUDE – FRATE/FRAŢI (dacă este cazul): [] Clinică [] CK [] Genetică – SORĂ/SURORI (dacă este cazul) [] Clinică [] CK [] Genetică – MAMA [] Clinică [] CK [] Genetică TRATAMENT CORTICOTERAPIC – Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ................. – Reacţii adverse: ................ ALTE TRATAMENTE – Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte tratament: ..................... [] ....................... A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Naţional: [] DA [] NU A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren: [] DA [] NU SE RECOMANDĂ; ATALUREN - doza: Medic centru de expertiză: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie ...................................... Departamentul/Secţia/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie ...................................... Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren Tip evaluare Medic curant [] 3 luni, [] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...)... Centrul de expertiză [] 6 luni [] 12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...)...
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Nume │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Prenume │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data naşterii (ZZ│ │
│/LL/AAAA) │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data evaluării │ │
│(ZZ/LL/AAAA) │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │[] Distrofie │
│ │musculară Duchenne │
│ │(DMD) │
│ │[] Distrofie │
│ │musculară Becker │
│Diagnostic clinic│(DMB) │
│ │[] Distrofie │
│ │musculară formă │
│ │intermediară (DMI) │
│ │[] Necunoscut/altele│
│ │(detaliere)*) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Telefon, email │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume, prenume │ │
│mama │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume, prenume │ │
│tata │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Vârsta la │ │
│diagnostic │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data iniţierii │ │
│tratamentului cu │ │
│Ataluren │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌──────────────────────────────┬───────┐
│Caracteristici clinice │Valoare│
├──────────────────────────────┼───────┤
│Greutate (kg) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Înălţime (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Perimetru cranian (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│TA sistolică şi diastolică în │ │
│stare de repaus pentru │ │
│pacienţii care primesc │ │
│ataluren concomitent cu │ │
│corticoterapie │ │
└──────────────────────────────┴───────┘
INFORMAŢII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) - status-ul tratamentului cortizonic: [] da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) [] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut [] niciodată [] necunoscut – afectare cardiacă [] da, fară alte detalii (de la vârsta de ....) [] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ....) [] cardiomiopatie (de la vârsta de ....) [] nu [] necunoscut – ventilaţie non-invazivă [] da, tot timpul [] da, parte din timp [] nu – ventilaţie invazivă [] da, tot timpul [] da, parte din timp [] nu – primeşte medicaţie cardiacă [] da (detaliere la sfârşitul documentului) [] nu [] necunoscut – chirurgia scoliozei [] da (la vârsta de ......) [] nu [] necunoscut – alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.) [] da (detaliere) [] nu [] necunoscut – funcţia motorie cea mai bună în prezent [] poate merge independent în prezent [] nu poate merge fără suport/ajutor – foloseşte fotoliu rulant în prezent [] nu [] o parte din timp (de la vârsta de ...) [] tot timpul (de la vârsta de ...) – este inclus în prezent într-un studiu clinic [] da, în prezent (numele medicamentului ...............) [] nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ..............) [] niciodată [] necunoscut EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament eu Ataluren)
┌────────────────────────────────┬──┬──┐
│Umeri şi membre superioare │DA│NU│
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Plecând de la postura de │ │ │
│ortostatism cu braţele pe lângă │ │ │
│corp, pacientul poate face │ │ │
│abducţia braţelor în formă de │ │ │
│cerc, ca să se atingă deasupra │ │ │
│capului │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Poate ridica braţele deasupra│ │ │
│capului doar cu coatele în │ │ │
│flexie sau folosind muşchii │ │ │
│accesori │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Nu poate ridica mâinile │ │ │
│deasupra capului dar poate duce │ │ │
│la gură un pahar cu apă de 250 │ │ │
│ml (folosind ambele mâini dacă │ │ │
│este necesar) │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4. Poate duce mâinile la gură │ │ │
│dar nu poate duce la gură un │ │ │
│pahar cu apă de 250 ml │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Nu poate ridica mâinile la │ │ │
│nivelul gurii dar le poate │ │ │
│folosi pentru a ţine un stilou │ │ │
│sau pentru a-l ridica de pe masă│ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Nu poate duce mâinile la gură│ │ │
│şi nici nu le poate folosi în │ │ │
│scopuri funcţionale │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│Şolduri şi membre inferioare │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Merge şi urcă scările fără │ │ │
│ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Merge şi urcă scările cu │ │ │
│ajutorul braţelor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Merge şi urcă scările încet │ │ │
│cu ajutorul braţelor │ │ │
│Urcă patru trepte în mai mult de│ │ │
│4 secunde │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4, Merge fără ajutor şi se poate│ │ │
│ridica de pe scaun dar nu poate │ │ │
│urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Merge fără ajutor dar nu se │ │ │
│poate ridica de pe scaun şi nu │ │ │
│poate urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Merge doar cu ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│7, Este imobilizat în scaunul cu│ │ │
│rotile │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│8. Este imobilizat la pat │ │ │
└────────────────────────────────┴──┴──┘
EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌─────────────────────────────┬────────┐
│Manevră (unitate de măsură) │Rezultat│
├─────────────────────────────┼────────┤
│Se ridică din decubit dorsal │ │
│la vertical (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Aleargă 10 metri (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Urcă 4 trepte (cu ajutorul │ │
│balustradei sau nu) (secunde)│ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Testul de mers timp de 6 │ │
│minute (metri) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Scala de evaluare a funcţiei │ │
│motorii North Star Ambulatory│ │
│Assessment**) (scor... /....)│ │
└─────────────────────────────┴────────┘
**) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului EXAMEN PSIHOLOGIC
┌─────────────────────────────────────┬┐
│QI***) (copii > 5 ani), QD (2-4 ani) ││
│(scor) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare globală a dezvoltării (2-4 ││
│ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ││
│ani) (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de vorbire (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare de învăţare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de comportament (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare din spectrul autist (DA/NU)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare depresivă (DA/NU) ││
└─────────────────────────────────────┴┘
***) se va menţiona tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌──────────┬───────┬─────────────────┬───────┐
│Analiza │Valoare│Analiza │Valoare│
├──────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│CK │ │Cistatina C │ │
├──────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│GOT │ │Colesterol │ │
│ │ │total****) │ │
├──────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│GPT │ │LDL │ │
│ │ │cholesterol****) │ │
├──────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│Uree │ │HDL │ │
│serică │ │cholesterol****) │ │
├──────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│Creatinină│ │Trigliceride****)│ │
│serică │ │ │ │
└──────────┴───────┴─────────────────┴───────┘
****) se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu ataluren EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren) - EKG: [] normal [] anormal (detaliere): ........................... [] Data efectuării: – ecografie cardiacă; [] normală [] anormală [] fracţia de ejecţie a VS (valoare): [] Data efectuării: Notă: - evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani – după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an – evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate – pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creşterii în greutate şi al riscului de HTA – evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator (EKG) EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren) - Spiromenie (după vârsta de 6 ani, în funcţie de intelect şi cooperare): [] capacitate vitală [] volum expirator forţat: ..........% [] Data efectuării: TRATAMENT CORTICOTERAPIC - Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ............... – Reacţii adverse: ................
┌──────────────────────────────────────┐
│Evaluarea Ambulatorie North Star │
├─────────────────────┬────────────────┤
│Nume: │Data: │
│Data naşterii: │Examinator: │
└─────────────────────┴────────────────┘
ALTE TRATAMENTE - medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primeşte tratament: ......................... [] ................................. SE RECOMANDĂ: [] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza: [] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN Medic centru de expertiză/secţie/ambulatoriul de specialitate: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 3
┌──────────┬─────────────┬────────────┬─────────────┬────┐
│Activitate│2 │1 │0 │Scor│
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Stând │ │ │
│ │ │liniştit, │ │ │
│ │ │dar cu un │ │ │
│ │Stă vertical,│anumit grad │ │ │
│ │liniştit şi │de │ │ │
│ │simetric, │compensare │ │ │
│ │fără │(...pe │Nu poate sta │ │
│ │compensare │vârfuri sau │liniştit sau │ │
│1. Stă │(cu călcâiele│cu │independent.,│ │
│ │plate şi │picioarele │are nevoia de│ │
│ │picioarele în│abduse sau │suport (chiar│ │
│ │poziţie │cu fundul │minim) │ │
│ │neutră) │blocat în │ │ │
│ │pentru minim │afară/şoldul│ │ │
│ │3 secunde │flectat. │ │ │
│ │ │etc) pentru │ │ │
│ │ │minim 3 │ │ │
│ │ │secunde │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │ │Pierderea │ │
│ │ │ │mersului │ │
│ │ │Mers │independent -│ │
│ │Merge cu │persistent │poate folosi │ │
│ │rulaj plantar│sau obişnuit│orteze de │ │
│2. Merge │sau cu picior│pe vârfuri, │genunchi- │ │
│ │plat │incapabil să│glezna-picior│ │
│ │ │ruleze │sau merge pe │ │
│ │ │consistent │distanţe │ │
│ │ │ │scurte cu │ │
│ │ │ │asistenţă │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │Capabil să se│ │ │ │
│ │ridice în │Cu ajutor │ │ │
│ │picioare, │din partea │ │ │
│ │păstrând │coapselor/ │ │ │
│ │braţele │împins în │ │ │
│ │pliate. │scaun/ │ │ │
│3. Se │Poziţia de │întoarcere │ │ │
│ridică de │plecare este │pe burta sau│Incapabil │ │
│pe scaun │cu şoldul şi │poziţii de │ │ │
│ │genunchii la │start │ │ │
│ │90°, │modificate │ │ │
│ │picioarele pe│prin │ │ │
│ │podea/ │lărgirea │ │ │
│ │sprijinite pe│bazei │ │ │
│ │o cutie step │ │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Stă dar fie │ │ │
│ │ │pentru o │ │ │
│ │ │clipă sau cu│ │ │
│ │Capabil să │trunchiul │ │ │
│4. Sta pe │stea vertical│flectat │ │ │
│un picior │în mod │lateral sau │Incapabil │ │
│- drept │relaxat (nu │are nevoie │ │ │
│ │fixat) pentru│de fixare de│ │ │
│ │3 secunde │exp. prin │ │ │
│ │ │adducţia │ │ │
│ │ │coapselor │ │ │
│ │ │sau alt truc│ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Stă dar fie │ │ │
│ │ │pentru o │ │ │
│ │ │clipă sau cu│ │ │
│ │Capabil să │trunchiul │ │ │
│ │stea vertical│flectat │ │ │
│5. Stă pe │în mod │lateral sau │ │ │
│un picior │relaxat (nu │are nevoie │Incapabil │ │
│- stâng │fixat) pentru│de fixare de│ │ │
│ │3 secunde │exp. │ │ │
│ │ │prin │ │ │
│ │ │adducţia │ │ │
│ │ │coapselor │ │ │
│ │ │sau alt truc│ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Urcă lateral│ │ │
│6. Urcă pe│ │/ roteşte │ │ │
│cutia step│Pas în faţă -│trunchiul/ │ │ │
│- cu │nu are nevoie│circumduce │Incapabil │ │
│dreptul │de suport │şoldul sau │ │ │
│ │ │are nevoie │ │ │
│ │ │de susţinere│ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │Cu faţa │Prin │ │ │
│7. Coboară│înainte, │lateral, │ │ │
│de pe │coboară │evită │ │ │
│cutia step│controlând │coborârea │Incapabil │ │
│- cu │piciorul de │sau are │ │ │
│dreptul │sprijin. Nu │nevoie de │ │ │
│ │are nevoie de│susţinere │ │ │
│ │susţinere │ │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Urcă lateral│ │ │
│8. Urcă pe│ │/roteşte │ │ │
│cutia step│Pas în faţă -│trunchiul/ │ │ │
│- cu │nu are nevoie│circumduce │Incapabil │ │
│stângul │de suport │şoldul sau │ │ │
│ │ │are nevoie │ │ │
│ │ │de susţinere│ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │Cu faţa │Prin │ │ │
│9. Coboară│înainte, │lateral, │ │ │
│de pe │coboară │evită │ │ │
│cutia step│controlând │coborârea │Incapabil │ │
│- cu │piciorul de │sau are │ │ │
│stângul │sprijin. Nu │nevoie de │ │ │
│ │are nevoie de│susţinere │ │ │
│ │susţinere │ │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │În decubit │ │ │ │
│ │dorsal, capul│Capul este │ │ │
│ │trebuie să │ridicat, dar│ │ │
│10. Ridică│fie ridicat │prin flexie │ │ │
│capul │pe linie │laterală sau│Incapabil │ │
│ │mediană. │fără flexia │ │ │
│ │Bărbia se │gâtului │ │ │
│ │mişcă către │(protracţie)│ │ │
│ │piept │ │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │Începe în │Foloseşte │ │ │
│ │decubit │două braţe/ │ │ │
│11. Se │dorsal - │se trage de │ │ │
│ridică în │poate folosi │picioare sau│Incapabil │ │
│şezând │o mână/braţ │se întoarce │ │ │
│ │pentru a se │către podea │ │ │
│ │împinge │ │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Manifestă │ │ │
│ │ │cel puţin │ │ │
│ │ │una din │ │ │
│ │ │componentele│a) ARE NEVOIE│ │
│ │ │manevrei │de ajutorul │ │
│ │ │Gower │extern al │ │
│12. Se │Nu se │descries - │obiectelot, │ │
│ridică de │evidenţiază │în special │de exp. │ │
│pe podea │manevra Gower│se întoarce │scaun, perete│ │
│ │ │către podea │SAU b) │ │
│ │ │şi/sau │Incapabil │ │
│ │ │foloseşte │ │ │
│ │ │mâna │ │ │
│ │ │(mâinile) pe│ │ │
│ │ │picioare │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │Stă clar doar│ │ │ │
│ │pe călcâi cu │ │ │ │
│ │ambele │ │ │ │
│ │picioare în │Flectează │ │ │
│13. Stă pe│acelaşi timp │şoldul şi │ │ │
│călcâie │(se acceptă │ridică doar │Incapabil │ │
│ │să se mişte │antepiciorul│ │ │
│ │câţiva paşi │ │ │ │
│ │pentru │ │ │ │
│ │păstrarea │ │ │ │
│ │echilibrului)│ │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Picioarele │ │ │
│ │ │unul după │ │ │
│ │Cu ambele │altul │ │ │
│ │picioare in │(evita) sau │ │ │
│ │acelaşi timp,│nu │ │ │
│14. Sare │părăseşte │realizează │Incapabil │ │
│ │solul │complet │ │ │
│ │simultan │desprinderea│ │ │
│ │ │cu ambele │ │ │
│ │ │picioare în │ │ │
│ │ │acelaşi timp│ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Capabil să │ │ │
│ │ │îndoaie │ │ │
│15. Sare │Desprinde │genunchiul │ │ │
│pe │antepiciorul │şi să ridice│Incapabil │ │
│piciorul │şi călcâiul │călcâiul, │ │ │
│drept │de pe sol │fără │ │ │
│ │ │desprindere │ │ │
│ │ │de la podea │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │ │Capabil să │ │ │
│ │ │îndoaie │ │ │
│16. Sare │Desprinde │genunchiul │ │ │
│pe │antepiciorul │si să ridice│Incapabil │ │
│piciorul │şi călcâiul │călcâiul, │ │ │
│stâng │de pe sol │fără │ │ │
│ │ │desprindere │ │ │
│ │ │de la podea │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼────┤
│ │Ambele │ │ │ │
│ │picioare │ │ │ │
│ │părăsesc │„Alergare │ │ │
│17.Aleargă│solul (fără │Duchenne„ / │Merge │ │
│(10 m) │faza se dublu│mers rapid │ │ │
│ │sprijin în │ │ │ │
│ │timpul │ │ │ │
│ │alergării) │ │ │ │
├──────────┴─────────────┴────────────┴─────────────┴────┤
│TOTAL = / 34 │
└────────────────────────────────────────────────────────┘
Timpul RFF (de ridicare de la podea): .......,....... Timpul de alergare/mers pe 10 m: .......,....... Note: Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL)
┌──────────────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │Data testării:____/____/_______ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤
│ │ │
├──────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────┤
│Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) - Fişa de lucru │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Braţul preferat (folosit la toate testările): [] Drept [] Stâng │
│Extensia cotului ROM: Drept: Stâng: exp. complet =0° │
│contractura 10° = -10° │
│Supinatie ROM: Drept: [] Complet [] \'be [] \'bd [] \'bc Stâng [] Complet [] \'be [] \'bd [] \'bc │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Itemul de intrare A - începeţi cu A pentru identificarea punctului de pornire │
│pentru testele ulterioare, încercuiţi scorul pentru fiecare item. │
│NU INCLUDEŢI ÎN SCORUL TOTAL │
├────┬─────────┬───────┬─────────┬─────────┬─────────┬───────────┬─────────────┬──────────┤
│Item│Descriere│0 │1 │2 │3 │4 │5 │6 │
├────┼─────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────────┼──────────┤
│ │ │ │Poate │ │ │ │ │Poate │
│ │ │ │folosi │Poate │Poate │Poate │Poate ridica │abduce │
│ │ │ │mâna │ridica 1 │ridica │ridica │simultan │simultan │
│ │ │ │pentru a │sau 2 │paharul │simultan │ambele braţe │ambele │
│ │ │ │ţine │mâini la │de │ambele │deasupra │braţe, │
│ │ │Nicio │pixul sau│gură dar │plastic │braţe (la │capului doar │într-un │
│ │Item de │funcţie│pentru a │nu poate │ce │înălţimea │prin îndoirea│cerc │
│A │intrare │utilă a│ridica o │ridica un│conţine o│umărului cu│coatelor │complet, │
│ │ │mâinii │monedă │pahar ce │greutate │sau fără │(scurtând │cu coatele│
│ │ │ │sau │conţine o│de 200g │compensare)│circumferinţa│extinse, │
│ │ │ │pentru a │greutate │la gură │adică cotul│mişcării/ │până se │
│ │ │ │conduce │de 200g │folosind │îndoit sau │folosind │ating │
│ │ │ │un scaun │la gură. │1 sau 2 │în │muşchii │deasupra │
│ │ │ │rulant │ │mâini. │extensie. │accesori) │capului. │
│ │ │ │electric.│ │ │ │ │ │
├────┴─────────┴───────┴─────────┴─────────┴─────────┴───────────┴─────────────┴──────────┤
│Pentru itemul A : Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, începeţi cu itemul 1 - pe │
│această pagină │
│Un scor de 1, 2 începeţi cu itemul 7 de pe pagina 2 │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Nivel înalt: regiunea umărului │
├───────┬─────────────────┬──────────┬──────────────────────┬────────────┬────────────────┤
│Item │Descriere │0 │1 │2 │Scor │
├───────┼─────────────────┼──────────┼──────────────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │Abducţia │ │ │Poate abduce│ │
│ │umerilor, ambele │ │ │simultan │ │
│1 │braţe deasupra │ │ │ambele │ │
│Scorul │capului │ │Poate ridica simultan │braţe, │ │
│de la │„Ridică-ţi │ │ambele braţe deasupra │într-un cerc│ │
│Itemul │braţele prin │Incapabil │capului doar prin │complet, cu │ │
│de │lateral deasupra │ │flexia coatelor (cu │coatele │ │
│intrare│capului - │ │compensare) │extinse, │ │
│de mai │încearcă să │ │ │până se │ │
│sus │menţii coatele │ │ │ating │ │
│ │întinse” │ │ │deasupra │ │
│ │ │ │ │capului. │ │
├───────┼─────────────────┼──────────┼──────────────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │Ridică ambele │ │ │ │ │
│ │braţe la │ │ │Poate ridica│ │
│ │înălţimea │ │Poate ridica ambele │ambele coate│ │
│ │umărului (coatele│ │braţe la înălţimea │la înălţimea│ │
│2 │la înălţimea │Incapabil │umărului, fie una câte│umărului │ │
│ │umărului) │ │una, fie cu │fără │ │
│ │„Ridică-ţi │ │compensare) │compensare │ │
│ │braţele la │ │ │ │ │
│ │nivelul umerilor”│ │ │ │ │
├───────┼─────────────────┼──────────┼──────────────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │Flexia umărului │ │ │ │ │
│ │la înălţimea │ │ │Capabil, │ │
│3 │umărului (fără │Incapabil │Capabil, cu compensare│fără │ │
│ │greutăţi) │ │ │compensare │ │
│ │„Întinde mâna şi │ │ │ │ │
│ │atinge mâna mea” │ │ │ │ │
├───────┼─────────────────┼──────────┼──────────────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │Flexia umărului │ │ │ │ │
│ │la înălţimea │ │ │Capabil să │ │
│ │umărului cu o │ │Capabil să ridice │ridice │ │
│4 │greutate de 500g │Incapabil │greutatea de 500g cu │greutatea de│ │
│ │„Întinde-ţi mâna │ │compensare │500g fără │ │
│ │şi atinge mâna │ │ │compensare │ │
│ │mea” │ │ │ │ │
└───────┴─────────────────┴──────────┴──────────────────────┴────────────┴────────────────┘
ANEXA 4 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI (nmDMD) privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA) Subsemnatul(a) ..................., cu CI/BI ............... pacient /părinte/tutore legal al copilului ..................... cu CNP ................... diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ..................... privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA). Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu. Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală. Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa. Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă, vărsături. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitare, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală. Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă. Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: - aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă], – adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV, – atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor, – benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe, – bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ, – famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian, – furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis, – micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului, – olmesartan prescris pentru hipertensiune arteriala esenţială la adulţi, – oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei, – fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor, – pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor, – pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor, – rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei, – rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor, – sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2, – telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive. Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid. Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni şi apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutaţie non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate şi în REGULAMENTUL de organizare şi funcţionare a Comisiei de Experţi a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului naţional de boli rare. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA). Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi asistenta medicală privind modul de administrare.
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Data: │ │
│Semnătura: │Pacient │
│Părinte/ │Semnătura: │
│Tutore legal:│ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Medic curant:│Medic coordonator Centru│
│Semnătura: │de Expertiză: │
│ │Semnătura: │
└─────────────┴────────────────────────┘
" 28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240 cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240 cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM I. Indicaţii: Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar HER2-pozitiv: 1. metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan*), separat sau în asociere. Pacienţii trebuie: *) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România. ● să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau ● să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant. 2. incipient - în cazul tratamentului adjuvant al pacienţilor adulţi care prezintă boala invazivă reziduală la nivel mamar şi/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani şi terapie tintita anti-HER2. II. Criterii de includere a) vârsta peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) FEVS ≥ 50%; d) pacienţi cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiţii: - stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienţii care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab. – stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienţii care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare. – neoplasm mamar local avansat inoperabil. – boală în evoluţie locoregională sau la distanţă, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab. – boala invazivă reziduală la nivel mamar şi/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani şi terapie tintita anti-HER2. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): ● pacienţi la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariţiei reacţiilor adverse legate de perfuzie (IRR) ● afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ● sarcină/alăptare ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacienţi diagnosticaţi cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1 ● Pacienţi cunoscuţi cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului. IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri in total, cu excepţia cazurilor de recurenta a bolii sau toxicităţi inacceptabile pentru stadiul incipient. V. Schema terapeutică: Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului. Modificarea dozei Tratarea reacţiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucţiunilor din RCP produsului. După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de Trastuzumab emtasine. Scheme de reducere a dozei
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Schema de reducere a │Doza care va │
│dozei (Doza iniţială │trebui │
│este de 3.6 mg/kg) │administrată │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prima reducere a dozei │3 mg/kg │
├────────────────────────┼─────────────┤
│A doua reducere a dozei │2.4 mg/kg │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Necesitatea reducerii în│Întreruperea │
│continuare a dozei │tratamentului│
└────────────────────────┴─────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Gradul 2 │Gradul 3 │ │
│(mai mare │(mai mare ca│Gradul 4 (mai│
│sau egal cu│5 până la ≤ │mare ca 20 x │
│2,5 până la│20 x LSN) │LSN) │
│≤ 5 x LSN │ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Nu se va │ │
│ │administra │ │
│ │trastuzumab │ │
│ │emtasine │Se va │
│Nu este │până când │întrerupe │
│necesară │AST/ALT │administrarea│
│modificarea│revine la │trastuzumab │
│dozei │grad ≤ 2 (> │emtasine │
│ │2.5 până la │ │
│ │< 5 x LSN; │ │
│ │apoi se va │ │
│ │reduce doza)│ │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:
┌────────────┬───────────┬─────────────┐
│Gradul 2 (< │Gradul 3 (<│ │
│> 1,5 până │> 3 până la│Gradul 4 (< │
│la ≤ 3 x │≤ 10 x LSN)│10 x LSN) │
│LSN) │ │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│Nu se va │ │ │
│administra │Nu se va │ │
│trastuzumab │administra │ │
│emtasine │trastuzumab│ │
│până când │emtasine │ │
│valoarea │până când │Se va │
│bilirubinei │valoarea │întrerupe │
│totale │bilirubinei│administrarea│
│revine la │totale │trastuzumab │
│grad £ 1 (> │revine la │emtasine │
│LSN până la │grad ≤1 (> │ │
│1.5 x LSN). │LSN până la│ │
│Nu este │1,5 x LSN);│ │
│necesară │apoi se va │ │
│modificarea │reduce doza│ │
│dozei. │ │ │
└────────────┴───────────┴─────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Gradul 3 (Numărul │Gradul 4 (Numărul │
│trombocitelor: │trombocitelor: < │
│25000 până la < │25.000/mm3) │
│50000/mm3) │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │Nu se va │
│Nu se va administra│administra │
│trastuzumab │trastuzumab │
│emtasine până când │emtasine până când│
│numărul │numărul │
│trombocitelor │trombocitelor │
│revine la grad ≤ 1 │revine la grad < 1│
│(de exemplu numărul│(de exemplu │
│trombocitelor > │numărul │
│75000/mm3). Nu este│trombocitelor ≥ │
│necesară │75.000/mm3); şi │
│modificarea dozei. │apoi se va reduce │
│ │doza. │
└───────────────────┴──────────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi
┌─────────────┬───────────┬───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │ │FEVS 40% │ │ │
│ │ │până la ≤ │FEVS 40% până│ │
│ │ │45% şi │la ≤45% şi │ │
│FEVS < 40% │FEVS >45% │scăderea │scăderea este│ICC │
│ │ │este < 10% │≥ 10% puncte │simptomatică │
│ │ │puncte sub │sub valoarea │ │
│ │ │valoarea │iniţială │ │
│ │ │iniţială │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Nu se va │ │
│Nu se va │ │ │administra │ │
│administra │ │Se va │trastuzumab │ │
│trastuzumub │ │continua │emtasine. Se │ │
│emtasine. Se │ │tratamentul│va repeta │ │
│va repeta │ │cu │evaluarea │ │
│evaluarea │Se va │trastuzumab│FEVS într-un │ │
│FEVS într-un │continua │emtasine. │interval de 3│Se va │
│interval de 3│tratamentul│Se va │săptămâni. │întrerupe │
│săptămâni. │cu │repeta │Dacă valoarea│administrarea│
│Dacă se │trastuzumab│evaluarea │FEVS nu a │trastuzumab │
│confirmă │emtasine. │FEVS │revenit cu │emtasine. │
│valoarea FEVS│ │într-un │10% puncte │ │
│< 40%, se va │ │interval de│din valoarea │ │
│întrerupe │ │3 │iniţială, se │ │
│administrarea│ │săptămâni. │va întrerupe │ │
│trastuzumab │ │ │administrarea│ │
│emtasine. │ │ │trastuzumab │ │
│ │ │ │emtasine. │ │
└─────────────┴───────────┴───────────┴─────────────┴─────────────┘
Neuropatie periferică Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine. Pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. O potenţială necesitate de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente şi de aceea, pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie. Pacienţii cu insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă hcpatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. IV. Întreruperea tratamentului În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic sc va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum şi în următoarele situaţii: ● sarcina/alăptare; ● decizia medicului oncolog curant; ● decesul pacientului. VII. Monitorizare: - Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. – Evaluare imagistică periodică. VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 29. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242 cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242 cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR I. Indicaţii DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu: - sindrom coronarian acut, trataţi prin proceduri intervenţionale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau – istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brilique 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. II. Criterii de includere a) Vârstă peste 18 ani; b) Pacienţi cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fară supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (NSTEMI)], trataţi prin proceduri intervenţionale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian); c) Pacienţi cu istoric de IM, trataţi prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puţin un an şi risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului. III. Contraindicaţii şi precauţii de administrare a) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; b) Sângerare patologică activă; c) Antecedente de hemoragii intracraniene; d) Insuficienţă hepatică severă; e) Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir şi atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea marcată a expunerii la ticagrelor. IV. Durata tratamentului Tratamentul iniţiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic. Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienţii cu istoric de IM şi proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării medicului spceialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienţii cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani).! Durata recomandată a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani. V. Tratament După iniţierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni. Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienţii cu istoric de IM peste 12 luni, trataţi prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienţii cu istoric de IM, cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Pacienţii care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic şi acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepţia cazurilor în care există contraindicaţii specifice ale AAS. Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislaţiei în vigoare (o cutie conţine 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile). VI. Monitorizare Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator. În vederea identificării riscului crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, pacienţii cu istoric de IM vor fi reevaluaţi la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. VII. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară şi chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialităţile mai sus menţionate." 30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII: – Mielomul multiplu (MM) CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC – În combinaţie cu lenalidomidă şi dexametazonă, şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică. – Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate CRITERII DE EXCLUDERE – hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – sarcină şi alăptarea DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE: DOZA DE ADMINISTRAT - se calculează pe suprafaţa corporală până la maxim 2,2 mp; – pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%. Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomidă şi cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2. 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17-28). – Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg) – În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu – Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzimib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează Lenalidomida: - se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21 – Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului Dexametazona: - 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile. – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Carfilzomibum în combinaţie cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28). – Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2: dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg) Dexametazonă: - 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratament complementar: - Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster – Se recomandă profilaxia antitrombotică - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului – Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală. ● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecărei doze din ciclul 1) ● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente. Toţi pacienţii se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace. Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcţie de: ● datele clinice ● nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului ● terapia concomitentă utilizată ● comorbidităţi MODIFICĂRI DE DOZĂ Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Toxicitate │Măsură recomandată │
│hematologică │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │- Dacă nivelul │
│ │revine la ≥ 0,5 x │
│ │109/l, se continuă │
│ │cu aceeaşi doză │
│• Număr absolut de│• Pentru scăderi │
│neutrofile < 0,5 x│ulterioare < 0,5 x │
│109/l (vezi pct. │109/1, se respectă │
│4.4) │recomandările │
│ │anterioare şi se │
│ │are în vedere │
│ │următoarea doză mai│
│ │mică pentru │
│ │reiniţierea │
│ │tratamentului cu │
│ │carfilzomib*a) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Neutropenie │ │
│febrilă │• Se întrerupe │
│Număr absolut de │administrarea │
│neutrofile < 0,5 x│• Dacă numărul │
│109/l şi │absolut de │
│temperatura │neutrofile revine │
│corporală măsurată│la nivelul iniţial │
│la nivel bucal > │şi dacă febra │
│38,5°C sau două │dispare, se reia │
│măsurători │tratamentul cu │
│consecutive > │aceeaşi doză │
│38,0°C pe durata a│ │
│2 ore │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │- Dacă nivelul │
│ │revine > 10 x 109/1│
│ │şi/sau sângerarea │
│ │este controlată se │
│• Număr de │continuă cu aceeaşi│
│trombocite < 10 x │doză │
│109/l sau semne de│• Pentru scăderi │
│sângerare cu │ulterioare < 10 x │
│trombocitopenie │109/l, se respectă │
│(vezi pct. 4.4) │recomandările │
│ │anterioare şi se │
│ │are în vedere │
│ │următoarea doză mai│
│ │mică pentru │
│ │reiniţierea │
│ │tratamentului cu │
│ │carfilzomib │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Toxicitate │ │
│nehematologică │Măsură recomandată │
│(renală) │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │administrarea şi se│
│ │continuă │
│ │monitorizarea │
│ │funcţiei renale │
│Nivel al │(creatinina serică │
│creatininei serice│sau clearance al │
│≥2 x nivelul │creatininei) │
│iniţial sau │- Tratamentul cu │
│Clearance al │carfilzomib se reia│
│creatininei < 15 │când îmbunătăţirea │
│ml/min (sau │funcţiei renale │
│clearance-ul │atinge un nivel în │
│creatininei scade │limita a 25% faţă │
│≤ 50% faţă de │de iniţial; se │
│nivelul iniţial) │reiniţiază │
│sau necesitatea │tratamentul cu │
│iniţierii dializei│următoarea doză mai│
│(vezi pct. 4.4) │mică*a) │
│ │• La pacienţii │
│ │dializaţi trataţi │
│ │cu Kyprolis, doza │
│ │trebuie │
│ │administrată după │
│ │efectuarea dializei│
├──────────────────┼───────────────────┤
│Alte tipuri de │ │
│toxicitate │Măsură recomandată │
│nehematologică │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │• Se opreşte │
│ │tratamentul până la│
│ │remisiunea acestora│
│• Toate celelalte │sau până la │
│tipuri de │revenirea la │
│toxicitate │nivelul iniţial │
│nehematologică de │•Se are în vedere │
│grad 3 sau 4 (vezi│reiniţierea │
│pct, 4.4) │următorului │
│ │tratament │
│ │planificat cu │
│ │următoarea doză mai│
│ │mică*a) │
└──────────────────┴───────────────────┘
Treptele de reducere a Carfilzomibum:
┌─────────────┬───────────┬────────┬────────┬────────┐
│ │Doză de │Prima │A doua │A treia │
│Regim │carfilzomib│reducere│reducere│reducere│
│ │ │de doză │de doză │de doză │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │ │
│+ │ │ │ │ │
│lenalidomida │27 mg/mp │20mg/ mp│15mg/ mp│- │
│+ │ │ │ │ │
│dexametazonă │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │27mg/ mp│
│+ │56mg/ mp │45mg/ mp│36mg/ mp│a │
│dexametazonă │ │ │ │ │
└─────────────┴───────────┴────────┴────────┴────────┘
Durata perfuziei cu carfilzonribum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolvă, carfilzomibul se întrerupe. MONITORIZARE: ● la iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): - criteriile IMWG de evaluare a bolii – examen clinic – electrocardiogramă; consult cardio-vascular (dacă se impune) – hemoleucogramă completă – coagulogramă – probe hepatice (transaminaze, bilirubina) – probe renale – electroliţi PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: ● afecţiuni cardiace - pacienţii cu semne/simptome de insuficienţă cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologie înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arterială şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânând sub strictă observaţie. – riscul de insuficienţă cardiacă este mai mare la pacienţii peste 75 ani – se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 şi 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcţie de evaluarea risc/beneficiu ● nu se poate exclude prelungirea intervalului QT ● tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie ● toxicitate hepatică şi renală - evaluare iniţiala şi monitorizare ulterioară a probelor hepatice şi renală ● metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă REACŢII ADVERSE: – toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială – toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecţii – toxicitatea renală: insuficienţă renală acută – toxicitate hepatică – toxicitate hematologică: trombocitopenie şi hemoragii – evenimente tromboembolice venoase – sindrom de liză tumorală – reacţii alergice legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr. ă): Tabel nr. 1
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus Raport │
│ │normal al FLC şi │
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2│
│ │- 4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi │
│ │::5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeză sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de Protein M │
│ │plus Protein M urinară │
│ │< 100 mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore │
│ │Dacă proteina M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. │
│PR │Dacă proteina M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥ 50% a PC este │
│ │necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥ 30% │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere │
│ │≥ 50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial: ASO-PCR - reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. PRESCRIPTORI – Medici specialişti hematologi – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 31. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246 cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTEV + DAPAGLIFLOZINUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246 cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTEV + DAPAGLIFLOZINUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2: - pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin şi/sau sulfoniluree (SU) şi unul din monocomponentele combinaţiei (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei, – atunci când sunt deja trataţi cu combinaţia liberă de dapagliflozin şi saxagliptin. II. Doze şi mod de administrare Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şt paraclinici; b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. IV. Contraindicaţii Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2) V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită acută: Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute; Monitorizarea funcţiei renale Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează: ● Înainte de iniţierea acestui medicament şi apoi cel puţin o dată pe an ● Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior periodic. ● În cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă aproape de insuficienţă renală moderată, cel puţin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinaţie - saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie iniţiat la pacienţi cu o rată a filtrării glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut. ● Utilizarea la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice Din cauza mecanismului de acţiune al dapagliflozin, combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin, creşte diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale. Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienţi cu risc de depleţie volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleţie volemică, de exemplu, din cauza unei afecţiuni acute (cum sunt afecţiuni acute gastrointestinale cu greaţă, vărsături sau diaree). Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă Cetoacidoza diabetică Cazuri tare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cctoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 32. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLEVATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLEVATUMOMABUM INDICAŢII: leucemie acută limfoblastică (LAL) CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. – Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă – Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minima reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1% CONTRAINDICAŢII: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului) TRATAMENT – Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice – La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului I şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea – La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 3 zile în cazul ciclului I şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare – La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu – Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare Doze şi mod de administrare: ● LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ - Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fară tratament de 14 zile (2 săptămâni) – Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare [] RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc) [] RCh*) (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): ≤ 5% biasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc) – Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului. Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:
┌─────────┬───────────────────────────┬──────────────────┐
│ │Ciclul 1 │Ciclurile │
│Greutate │ │ulterioare │
│corporală├────────┬────────┬─────────┼────────┬─────────┤
│pacient │Zilele 1│Zilele │Zilele │Zilele │Zilele │
│ │- 7 │8-28 │29-42 │1-28 │29-42 │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┤
│Mai mare │ │ │ │ │ │
│de sau │9 mcg/zi│28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│egală cu │în │zi în │ │zi în │ │
│45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│fixă) │ │ │Interval │ │Interval │
├─────────┼────────┼────────┤de 14 ├────────┤de 14 │
│ │5 mcg/mp│15 mcg/ │zile fără│15 mcg/ │zile fără│
│Mai mică │/zi în │mp/zi în│tratament│mp/zi în│tratament│
│de 45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│bazată pe│(a nu se│(a nu se│ │(a nu se│ │
│SC) │depăşi 9│depăşi │ │depăşi │ │
│ │mcg/zi) │28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│ │ │zi) │ │zi) │ │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┴────────┴─────────┘
● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă - MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite – Pacienţii trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) – Majoritatea pacienţilor răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului şi a riscurilor potenţiale asociate. Doza recomandată (la pacienţii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea pacientului:
┌──────────────────────────────────────┐
│Ciclul(ri) de tratament │
├──────────────────────────────────────┤
│Inducţie Ciclul 1 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile tară │
│ │tratament │
├──────────┴───────────────────────────┤
│Consolidare ciclurile 2 - 4 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile tara │
│ │tratament │
└──────────┴───────────────────────────┘
● Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: - La adulţi LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic – La copii şi adolescenţi: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). – La adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab. – Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic – Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemul nervos central. ● Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau 15.000/mmc în sângele periferic): - Dexametazonă (a nu se depăşi 24 mg/zi) ● Ajustarea dozelor - Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic. – Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului – Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou – Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepţie cazurile descrise în tabel)
┌───────────┬─────────┬─────────────┬────────────┐
│ │ │Recomandare │Recomandare │
│ │ │pentru │pentru │
│Toxicitate │Grad*) │pacienţi cu │pacienţi cu │
│ │ │greutatea ≥45│greutatea < │
│ │ │kg │45 kg │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │Blinatumomab │Blinatumomab│
│ │ │până la │până la │
│ │ │rezolvare şi │rezolvare şi│
│ │ │se reîncepe │se reîncepe │
│Sindromul │ │cu 9 mcg/zi; │cu 5 mcg/mp/│
│de │Grad 3 │se │zi; se │
│eliberare │ │escaladează │escaladează │
│de citokine│ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│Sindromul │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│de liză │ │dacă │zile dacă │
│tumorală │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare │nu reapare │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │permanent │permanent │
│ │Convulsii│tratamentul │tratamentul │
│ │ │dacă apare │dacă apare │
│ │ │mai mult de o│mai mult de │
│ │ │convulsie. │o convulsie.│
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │până la nu │ │
│ │ │mai mult de │ │
│ │ │grad 1 (uşor)│ │
│ │ │şi pentru cel│ │
│ │ │puţin 3 zile │Se întrerupe│
│ │ │apoi se │până la nu │
│ │ │reîncepe cu 9│mai mult de │
│ │ │mcg/zi; se │grad 1 │
│ │ │escaladează │(uşor) şi │
│ │ │la 28 mcg/zi │pentru cel │
│ │ │după 7 zile │puţin 3 │
│ │ │dac[ │zile apoi se│
│ │ │toxicitatea │reîncepe cu │
│ │ │nu reapare. │5 mcg/mp/zi;│
│ │ │Pentru │se │
│ │ │reiniţiere, │escaladează │
│Toxicitate │ │se │la 15 mcg/mp│
│neurologică│ │administrează│/zi după 7 │
│ │Grad 3 │premedicaţie │zile dacă │
│ │ │cu 24 mg │toxicitatea │
│ │ │dexametazonă;│nu reapare. │
│ │ │apoi se │Dacă │
│ │ │reduce │toxicitatea │
│ │ │treptat │apare la 5 │
│ │ │dexametazona │mcg/mp/zi. │
│ │ │în 4 zile. │sau dacă │
│ │ │Dacă │rezolvarea │
│ │ │toxicitatea │toxicităţii │
│ │ │apare la 9 │durează mai │
│ │ │mcg/zi, sau │mult de 7 │
│ │ │dacă │zile, se │
│ │ │rezolvarea │întrerupe │
│ │ │toxicităţii │permanent │
│ │ │durează mai │tratamentul │
│ │ │mult de 7 │ │
│ │ │zile, se │ │
│ │ │întrerupe │ │
│ │ │permanent │ │
│ │ │tratamentul │ │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Sc întrerupe │Sc întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Dacă sunt │Dacă sunt │
│ │ │relevante │relevante │
│ │ │clinic, sc │clinic, se │
│ │ │întrerupe │întrerupe │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│ │ │cu până la nu│cu până la │
│ │ │mai mult de │nu mai mult │
│Creşterea │ │grad 1 (uşor)│de grad 1 │
│valorilor │Grad 3 │apoi sc │(uşor) apoi │
│enzimelor │ │reîncepe cu 9│se reîncepe │
│hepatice │ │mcg/zi. Se │cu 5 mcg/mp/│
│ │ │escaladează │zi. Se │
│ │ │la 28 mcg/zi │escaladează │
│ │ │după 7 zile │la 15 mcg/nr│
│ │ │dacă │/zi după 7 │
│ │ │toxicitatea │zile dacă │
│ │ │nu reapare. │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul. │tratamentul.│
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │tratamentul │până la nu │
│ │ │până la nu │mai mult de │
│ │ │mai mult de │grad 1 │
│ │ │grad 1 (uşor)│(uşor, apoi │
│Alte │ │apoi se │se reîncepe │
│reacţii │Grad 3 │reîncepe cu 9│cu 5 mcg/mp/│
│adverse │ │mcg/zi. Se │zi; se │
│relevante │ │escaladează │escaladează │
│clinic (la │ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│aprecierea │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│medicului │ │dacă │zile dacă │
│curant) │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare. │nu reapare. │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
└───────────┴─────────┴─────────────┴────────────┘
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului. ● Mod de administrare: - Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. – Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP – Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine. – Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: – 10 ml/oră pentru durata de 24 ore – 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore – 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore – 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII ● Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni. ● Evenimente neurologice - au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc. – timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile – majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului – rata mai mare de apariţie la vârstnici – se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice ● Infecţii. - La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2. – Monitorizarea atentă şi tratament prompt ● Sindromul de eliberare de citokine - Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă – Timpul mediu de debut a fost de 2 zile – Monitorizare atentă ● Reacţiile de perfuzie - În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei – Unii - apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare – Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament ● Sindromul de liză tumorală - Poate fi ameninţător de viaţă – Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie ● Imunizări - Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament – Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale PRESCRIPTORI: Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog. - Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică. Competentă în oncopediatrie. Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică. – Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică. Competenţă în oncopediatrie. Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică." 33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM I. Indicaţii: 1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină. 2. Monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociaţie cu paclitaxel nu este adecvat 3. În monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost trataţi anterior cu Sorafenib. Aceasta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Stadializarea afecţiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică avansat sau metastatic/carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil III. Criterii de includere: - Pacienţi cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, avansat sau metastaţie, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină şi/sau fluoropirimidină – Pacienţi cu carcinomhepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost trataţi anterior cu Sorafenib – vârsta > 18 ani IV. Tratament şi mod de administrare A. Tratament de linia a II-a în combinaţie cu paclitaxel Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienţilor trebuie să li se efectueze hemograma completă şi biochimia sangvină în vederea evaluării funcţiei hepatice. B. Tratament de linia a II-a în monoterapie Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicaţie cu antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicaţia trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicaţie cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol şi dexametazonă. C. Tratament pentru Carcinomul hepatocelular: Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienţii cu CHC ar trebui selectaţi pe baza concentraţiei de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab V. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi VI. Monitorizarea tratamentului: Pentru administrarea în combinaţie cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel
┌────────────────────────┬─────────────┐
│ │Criterii │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Ziua 1: ≥ 1,5│
│ │x 109/L │
│Neutrofile │Zilele 8 şi │
│ │15: ≥ 1,0 x │
│ │109/L │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Ziua 1: ≥ 100│
│ │x 109/L │
│Trombocite │Zilele 8 şi │
│ │15: > 75 x │
│ │109/L │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │< 1,5 x │
│ │limita │
│Bilirubină │superioară a │
│ │valorilor │
│ │normale │
│ │(LSVN) │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Fără │
│ │metastaze │
│Aspartataminotransferaza│hepatice: ALT│
│(AST)/ │/AST ≤ 3 x │
│Alaninaminotransferaza │LSVN │
│(ALT) │Cu metastaze │
│ │hepatice: ALT│
│ │/AST ≤ 5 x │
│ │LSVN │
└────────────────────────┴─────────────┘
În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie. Modificarea dozelor: - Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50% – Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB şi tratată în funcţie de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obţinerea controlului medicamentos al TA – Proteinurie: Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Daca proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore (vezi tabelul)
┌──────────────┬───────────┬───────────┐
│Doza iniţială │Prima │A doua │
│de RAMUCIRUMAB│reducere a │reducere a │
│ │dozei │dozei │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│8 mg/kg │6 mg/kg │5 mg/kg │
└──────────────┴───────────┴───────────┘
Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situaţii: - proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic – în cazul în care nu se poate obţine controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv – la pacienţii la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever – la pacienţii la care survin perforaţii gastro-intestinale – în cazul apariţiei sângerărilor de grad 3 sau 4 – dacă apar fistule spontane – dacă apar reacţii asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4 – progresia bolii Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul. VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală." 34. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul Multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE - În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. – În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior, – În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. – În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou dignosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. – În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. – În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate. CRITERII DE EXCLUDERE - hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi – sarcina şi alăptarea. – infecţia activă VHB necontrolată adecvat III. TRATAMENT Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluţie perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului. Daratumumab, soluţie injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase şi trebuie administrat numai prin injecţie subcutanată, folosind dozele specificate şi trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) şi doza adecvată, conform prescripţiei. Pentru pacienţii cărora în prezent li se administrează daratumumab intravenos, soluţia injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată. Înaintea iniţierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecţiei cu VHB. La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolog/infecţionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecţionist. Doza recomandată este de: a) 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluţie perfuzabilă b) 1800 mg pentru soluţie injectabilă cu administrare subcutanată Schema de administrare: 1. Mielom multiplu recent diagnosticat A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1 - 6│săptămânal (6 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 7 – │la interval de trei │
│54*a) │săptămâni (16 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 55 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b) │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55. Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni Melfalan 9 mg/mp şi prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9), B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌───────────┬───────────┬──────────────┐
│Etapa de │Săptămâni │Schemă │
│tratament │ │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │săptămânal (8 │
│ │Săptămânile│doze în total)│
│Inducţie │1-8 │la interval de│
│ │Săptămânile│două săptămâni│
│ │9-l6*a) │(4 doze în │
│ │ │total) │
├───────────┴───────────┴──────────────┤
│Oprire pentru chimioterapie în doză │
│mare şi TACS │
├───────────┬───────────┬──────────────┤
│Consolidare│Săptămânile│la interval de│
│ │1-8*b) │două săptămâni│
└───────────┴───────────┴──────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeţei corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament de inducţie repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) şi două cicluri de consolidare (ciclurile 5 şi 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în şase cicluri cu bortezomib. Dexametazonă (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23 din ciclurile 1 şi 2 şi în doze de 40 mg în zilele 1-2 şi de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 şi 6 C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida şi dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │săptămânal (8 doze │
│Săptămânile 1-8 │în total) │
│Săptămânile │la interval de două│
│9-24*a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii*b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5) 2. Mieloni multiplu recidivant/refractor A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1 - 8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9 – │la interval de două│
│24*a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii*b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patra săptămâni se administrează în săptămâna 25. Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 - 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5) B. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1 - 9 │săptămânal (9 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 10 - │la interval de trei│
│24*a) │săptămâni (5 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii*b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25. Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi 3. Mod administrare Rate de perfuzare daratumumab soluţie perfuzabilă După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.
┌──────────┬───────┬─────────┬────────────┬─────────┐
│ │ │Rata de │ │ │
│ │Volum │perfuzare│Creşteri ale│Rata │
│ │după │iniţială │ratei de │maximă de│
│ │diluare│(prima │perfuzare*a)│perfuzare│
│ │ │oră) │ │ │
├──────────┼───────┴─────────┴────────────┴─────────┤
│PERFUZIA │ │
│DIN │ │
│SĂPTĂMÂNA │ │
│1 │ │
├──────────┼───────┬─────────┬────────────┬─────────┤
│Opţiunea 1│ │ │ │ │
│(perfuzie │ │ │ │ │
│în doză │1.000 │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│unică =16 │ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│mg/kg) │ │ │ │ │
│săptămâna │ │ │ │ │
│1, ziua 1 │ │ │ │ │
├──────────┼───────┴─────────┴────────────┴─────────┤
│Opţiunea 2│ │
│(perfuzie │ │
│în doză │ │
│divizată) │ │
├──────────┼───────┬─────────┬────────────┬─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│1, ziua 1 │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│(8 mg/kg) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼────────────┼─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│1, ziua 2 │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│(8 mg/kg) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼────────────┼─────────┤
│PERFUZIA │ │ │ │ │
│DIN │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│SĂPTĂMÂNA │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│2 (16 mg/ │ │ │ │ │
│kg)*b) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼────────────┼─────────┤
│PERFUZII │ │ │ │ │
│ULTERIOARE│ │ │ │ │
│(începând │ │100 ml / │50 ml/oră la│200 ml/ │
│cu │500 ml │oră │fiecare oră │oră │
│săptămâna │ │ │ │ │
│3-16 mg/ │ │ │ │ │
│kg)*c) │ │ │ │ │
└──────────┴───────┴─────────┴────────────┴─────────┘
*a) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai in absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie (RLP). *b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad l în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie. *c) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad l la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie. Administrare daratumumab soluţie injectabilă subcutanată - Injectaţi 15 ml daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în ţesutul subcutanat al abdomenului, la o distanţă de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectaţi daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în alte părţi ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. – Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta – daratumumab soluţie injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roşie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu ţesut cicatrizat – Pe durata tratamentului cu daratumumab soluţie injectabilă subcutanată, nu administraţi altă medicaţie subcutanat în acelaşi loc în care a fost administrat DARZALEX. 4. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: a) Medicaţie administrată înaintea perfuziei sau injecţiei subcutanate. Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecţie de daratumumab: ● Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară) - Monoterapie: Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecţie, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. – Tratament asociat: [] Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecţie cu daratumumab. [] Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. [] Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazona va avea rol de premedicaţie în zilele în care se administrează perfuzia sau injecţia cu daratumumab [] În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau dexametazona (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) ● Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg). ● Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). b) Medicaţie administrată după perfuzie sau injecţie subcutanată. Medicaţia administrată după perfuzie sau injecţie are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)şi se administrează astfel: ● Monoterapie: În prima şi a doua zi după toate perfuziile sau injecţiile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). ● Tratament asociat: Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare. Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecţii subcutanate, administrarea corticosteroizi lor post-injecţie (excluzând corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi întreruptă ● la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecţii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. c) Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. 5. Modificarea dozelor. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. 6. Omiterea unei (unor) doze. Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament. IV. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII. A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP) a) concentrat pentru soluţie perfuzabilă ● raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar. ● pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie. ● abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie: - înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP. – în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele. – managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: [] Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. [] Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. [] Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. b) soluţie injectabilă subcutanată ● Majoritatea RLP s-au produs după prima injecţie şi au fost de gradul 1-2. RLP la injecţii ulterioare s-au constatat la mai puţin de 1% dintre pacienţi ● Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecţiei cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 şi 83 ore). ● Semnele şi simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritaţie faringiană, rinită alergică, respiraţie şuierată şi pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greaţă şi hipotensiune arterială. Au apărut şi unele reacţii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială şi tahicardie ● Înaintea tratamentului, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi şi să li se ofere monitorizare şi consiliere privind RLP, în special în timpul şi după prima şi a doua injecţie ● Dacă apare o reacţie anafilactică sau cu potenţial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat şi definitiv - Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecţia cu daratumumab B. Neutropenia/Trombocitopenia Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie. C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect): Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persistă timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului. Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate. D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet: Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa. E. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. F. Sarcina. Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. G. Alăptarea. Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă. REACŢII ADVERSE - Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă – Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie – Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee – Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături – Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare – Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic – Reacţii legate de perfuzie V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi│
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2│
│ │- 4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi ≤5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeză sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus Protein M urinară │
│ │< 100 mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore. │
│ │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. │
│PR │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥ 50% a PC este │
│ │necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. VI. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog." 35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257 cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257 cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. II. INDICAŢII TERAPEUTICE Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în tratarea pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii A. Pacienţi cu AMS Tip I a. Obiectivele tratamentului Îmbunătăţirea funcţiei motorii şi/sau menţinerea funcţiei motorii precum şi ameliorarea funcţiei respiratorii care implică o îmbunătăţire funcţională relevantă (evitarea necesităţii ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente) şi creşterea duratei de supravieţuire şi calităţii vieţii copilului. b. Criterii de iniţiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii: - testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1; – existenţa a cel puţin 2 copii ale genei SMN2; – pacienţi cu AMS tip Ib sau Ic. SAU: – în situaţia în care pacientul a avut tratament cu nusinersen şi acesta a fost întrerupt iar, după 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutăţire semnificativă a funcţiei motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE - secţiunea 2 - controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a rămas eligibil (nu are criterii de excludere şi nu are criteriile de întrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus. B. Pacienţi cu AMS Tip II şi Tip III a. Obiectivele tratamentului Ameliorarea relevantă a funcţiei motorii şi respiratorii care implică îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. b. Criterii de iniţiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii: - testarea genetică a demonstrat o deleţie homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5qSMNl – existenţa a cel puţin 2 copii a genei SMN2; – pacienţi simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III; – Scor ≤ 54 puncte la măsurarea funcţiei motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale - Expanded (HFMSE) SAU: – la pacienţi care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a rămas eligibil (nu are criterii de excludere şi nu are criteriile de întrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus. Notă: Se consideră că pacienţii cu un scor HFMSE al funcţiei motorii peste 54 puncte nu necesită tratament şi vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situaţia în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE. C. Pacienţi cu AMS presimptomatici: a. Obiectivele tratamentului Realizarea achiziţiilor motorii (susţinerea capului, achiziţia poziţiei şezânde fără sprijin şi a mersului independent), evitarea necesităţii suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente şi creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii copilului. b. Criterii de iniţiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii: - testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMNl, fără simptome clinice, – existenţa a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2, Notă: pacienţii cu 4 copii SMN2 vor fi evaluaţi la fiecare 3-6 luni şi trataţi la apariţia primelor semne clinice V. CRITERII DE EXCLUDERE A. Pacienţi cu AMS Tip I Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situaţii: - pacienţi iară confirmare genetică a bolii – pacienţi cu mai puţin de 2 copii SMN2, – pacienţi cu AMS tip 0, – pacienţi care necesită ventilaţie asistată invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), – situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante, – istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situaţii: - pacienţi care necesită ventilaţie asistate invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), – situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante, – istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. – boala în stadii foarte avansate cu scor > 47 pe scala funcţională Egen care nu au beneficiu clinic şi nu ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului (pacienţi cu activitate funcţională minimă care necesită asistenţă pentru toate activităţile vieţii cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obţinerii unui beneficiu clinic relevant şi nu se consideră că ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului. VI. TRATAMENT a. Doze şi algoritm de administrare Tratamentul cu nusinersen trebuie iniţiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluţie injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 şi 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreţinere la fiecare 120 de zile. În situaţiile de forţă majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situaţii excepţionale, ţinând cont de bunele practici medicale şi siguranţa pacientului administrarea tratamentului: - se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări şi 14 zile (până la maxim 30 de zile) după a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM), – administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de iniţiere (între dozele 1-3), maximum 7 zile (între dozele 3 şi 4) şi maximum 30 de zile (perioadă între administrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare, – în situaţiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, dacă a venit cu o întârziere de 30 zile următoarea injectare se va face după 3 luni. b. Mod de administrare Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncţie lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare. Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecţie intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecţia nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecţie sau inflamaţie. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluţie injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare. Măsuri speciale: - poate fi necesară sedarea, în funcţie de starea clinică a pacientului; – ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienţii cu vârsta mai mică şi la pacienţii cu scolioză; – analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi. – trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea şi administrarea nusinersen conform instrucţiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului, Notă: Pacienţii trataţi cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declaraţiei de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie). VII. CRITERII DE EVALUARE ŞI MONITORIZARE A. Pacienţi cu AMS Tip I Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1). 1. Date generale: - data apariţiei simptomelor. – data diagnosticului, – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii – date antropometrice (greutate, înălţime, 1MC), curbele de creştere (WHO), – respiraţie paradoxală DA/NU, – scolioză: DA/NU, – retracţii musculare: DA (şi localizare)/NU 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – kinetoterapie: DA/NU – fizioterapie respiratorie: DA/NU – utilizare cough-assist: DA/NU – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: - hemoleucogramă complete, – teste de coagulare: INR, TTPa, – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina, – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria, – ASTRUP, VSH, proteina C reactivă. 4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului a. Evaluarea funcţiei musculare: - criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2) – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 (Anexa 2) – numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) b. Evaluarea funcţiei respiratorii - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă, – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - Nu/Da (de câte ori), – necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori). B. Pacienţi cu AMS tip II sau II Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienţii vor fi monitorizaţi pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa !) 1. Date generale: - data apariţiei simptomelor, – data diagnosticului, – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), – scolioză; DA/NU, – retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – kinetoterapie: DA/NU – fizioterapie respiratorie: DA/NU – utilizare cough-assist: DA/NU – ventilaţie asistată: DA/Nu, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului: - hemoleucogramă completă – teste de coagulare: INR, TTPa – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie – ASTRU P, proteina C reactivă 4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului a. Evaluarea funcţiei musculare: - mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice – numărul de ore petrecute în scaunul rulant – numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2 (Anexa 2) – numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2) – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2) – numărul de puncte aferente Scalei Funcţionale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2) b. Evaluarea funcţiei respiratorii - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; – spirometria (> 4 ani): FCV şi FEV1 c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă; – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori) – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori) C. Pacienţi cu AMS presimptomatici Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1) 1. Date generale: - status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii, – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), – examen clinic general şi neurologic 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – fizioterapie respiratorie: da/nu – ventilaţie asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv – ventilaţie mecanică: Da/Nu Notă: date important de menţionat în evoluţia pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic. 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: - hemoleucogramă completă – teste de coagulare: INR, TTPa – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie, – ASTRUP, VSH, proteina C reactivă 4. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului a. Evaluarea funcţiei musculare: - criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2); – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 (Anexa 2) – numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-1NTEND) (Anexa 2) b. Evaluarea funcţiei respiratorii - suport ventilator: da/nu – numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă; – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - Nu/Da (de câte ori) – necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori) VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI. A. Pacienţi cu AMS Tip 1 Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: 1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; 2) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului; 3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului. 4) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră) 5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul 6) Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la iniţierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situaţiile următoare: a. apare o scădere a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator). - Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. – Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (>16 h/zi ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil). Notă: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către profesionişti în sănătate cu experienţă în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuţi). b. nu s-a înregistrat nici o modificare a funcţiei motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns plin aplicarea Scalei HINE - Secţiunea 2). La aceştia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătăţire a scorului pe Scala HINE secţiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului. Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutăţire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 - controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În cazul ameliorării, se continuă tratamentul şi se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcţiei motorii faţă de evaluarea anterioară. B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: 1) Nu se produce o îmbunătăţire de cel puţin > 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE. 2) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare până Ia nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcţie de rezultatele obţinute după încă o nouă administrare şi o nouă evaluare la 4 luni. 3) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare parţială faţă de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări. 4) După 2 ani de la iniţierea tratamentului nu se obţine nici un progres funcţional. În cazul în care apare o înrăutăţire semnificativă a situaţiei motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului; 5) În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (>16 h/zi ventilaţie continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute. 6) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; 7) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului; 8) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului. 9) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră) 10) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul. C. Pacienţii cu AMS presimptomatici 1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; 2) Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului; 3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului; 4) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră); 5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul. IX. PRESCRIPTORI Tratamentul trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialităţile neurologie pediatrică sau neurologie. Administrarea tratamentului se va realiza în unităţi sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot îl asigurate condiţiile de asepsie/antisepsie şi unde există echipele multidisciplinare necesare şi specializate în îngrijirea pacienţilor cu AMS, Injectarea intratecală se va face de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare. ANEXA 1 FIŞĂ EVALUARE INIŢIALĂ AMIOTROFIE SPINALĂ Data: Nume: Prenume: CNP: Tip AMS: 1. Date generale: Data apariţiei simptomelor: Data diagnosticului: Diagnostic genetic: - deleţie homozigotă /mutaţie heterozigotă compusă gena SMNI – număr copii SMN2 Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii: Date antropometrice: G= L= IMC= Temperatura: FR: AV: TA: Curbele de creştere (WHO) ascendentă/staţionară/descendentă Respiraţie paradoxală: - DA/NU Scolioză - DA/UN – unghi Cobb: Intervenţie chirurgicală pentru scolioză: - DA/NU – DATA – INSTITUŢIA Retracţii musculare: - DA/NU – Localizare 2. Date despre îngrijirile de suport: Modul de alimentaţie: - oral – sondă nasogastrică – gastrostomă Fizioterapie respiratorie: - DA/NU Kinetoterapie - DA/NU – Nr. zile/săptămână Dispositive ortotice - Da/nu Descriere Utilizare cough-assist: - DA/NU Ventilaţie asistată: - DA/NU – cu caracter non-invaziv/invaziv – diurnă / nocturnă 3. Teste de laborator: - Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului – hemoleucogramă completă – teste de coagulare: INR, TTPa – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuric – ASTRUP – proteina C reactivă 4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului a. Evaluarea funcţiei musculare: ● Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO) ● mers - DA/NU – independent/dispozitive mecanice (ortotice) ● numărul de ore petrecute în scaunul rulant ● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (H1NE) Secţiunea 2 ● numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) ● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE) ● numărul de puncte aferente scalei Clasificării Egen Versinea a 2-a (EK 2) ● distanţa obţinută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) ● numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. b. Evaluarea funcţiei respiratorii ● numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator: ● spirometria (> 4 ani): - FVC: – FEV1: c. Alte criterii: ● numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni: ● necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - în ultimele 3 luni : NU/DA (de câte ori) ● necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) FIŞĂ EVALUARE FOLLOW-UP AMIOTROFIE SPINALĂ Data: Nume Prenume CNP: Tip AMS: Număr injectare: Reacţii adverse: - DA/NU – Descriere 1. Date generale: Data apariţiei simptomelor: Data diagnosticului: Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii: Date antropometrice: G= L= IMC= Temperatura: FR: AV: TA: Curbele de creştere (WHO) - ascendentă/staţionară/descendentă Respiraţie paradoxală: - DA/NU Scolioză - DA/UN unghi Cobb: Intervenţie chirurgicală pentru scolioza: - DA/NU – DATA – INSTITUŢIA Retracţii musculare: - DA/NU – Localizare 2. Date despre îngrijirile de suport: Modul de alimentaţie: - oral – sondă nasogastrică – gastrostomă Fizioterapie respiratorie: - DA/NU Kinetoterapie - DA/NU – Nr zile/săptămână Dispositive ortotice - Da/nu Descriere Utilizare cough-assist: - DA/NU Ventilaţie asistată: - DA/NU – cu caracter non-invaziv/invaziv – diurnă / nocturnă 3. Teste de laborator: - Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului – hemoleucogramă complete – teste de coagulare: INR, TTPa – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria – ASTRUP – proteina C reactivă 4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului a. Evaluarea funcţiei musculare: ● Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO) ● mers - DA/NU – independent/dispozitive mecanice (ortotice) ● numărul de ore petrecute în scaunul rulant ● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HJNE) Secţiunea 2 ● numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) ● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE) ● numărul de puncte aferente scalei Clasificării Egen Versinea a 2-a (EK 2) ● distanţa obţinută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) ● numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. b. Evaluarea funcţiei respiratorii ● numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator: ● spirometria (> 4 ani): - FVC: – FEV1 c. Alte criterii: ● numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni: ● necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) ● necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) ANEXA 2 Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO)
┌─────────────┬────────┬─────────┬─────────┐
│ │Da până │ │ │
│ │în │ │Da, dar a│
│Descriere │prezent │Niciodată│pierdut-o│
│ │(vârsta-│ │(vârsta- │
│ │an, │ │an, luna)│
│ │luna) │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Susţine capul│ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Se │ │ │ │
│rostogoleşte │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Stă în şezut │ │ │ │
│independent │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Se târăşte │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Menţine │ │ │ │
│ortostatismul│ │ │ │
│cu ajutor │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Menţine │ │ │ │
│ortostatismul│ │ │ │
│independent │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Merge cu │ │ │ │
│ajutor │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Merge │ │ │ │
│independent │ │ │ │
└─────────────┴────────┴─────────┴─────────┘
SCALA CHOP INTEND
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Nume: │ │Diagnostic: │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│RM: │ │Vârsta │
│ │ │gestaţională:│
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│Data │Ora │Timpul de la │
│examinării:│examinării: │ultima masă: │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Starea de │Sonda │
│Data │sănătate │nazogastrică │
│naşterii: │actuală: │[] SHR │
│ │IACRS[] │ │
├───────────┴────────────┴─────────────┤
│BIPAP[] SHR/zi........ SHR fără BIPAP │
│la testare........ │
└──────────────────────────────────────┘
┌─────────────┬────────────┬───────────────┬──────────────────┬─┬────┬──────┐
│Punct │Poziţie │Procedura de │Răspuns evaluat │ │Scor│ │
│ │ │testare │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Mişcarea │ │ │ │
│ │ │ │antigravitatională│ │ │ │
│ │ │ │a umărului │4│ │ │
│ │ │ │(coatele desprinse│ │ │ │
│ │ │ │de suprafaţa de │ │ │ │
│ │ │ │contact) │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │Observat pe │Mişcare │ │ │ │
│ │ │parcursul │antigravitatională│ │ │ │
│1 │ │testului │active (mâna şi │ │ │Partea│
│Mişcarea │Decubit │Poate elibera │antebraţul │3│Stg.│cea │
│spontană │dorsal │membrul sau │desprinse de │ │Dr. │mai │
│(extremitatea│ │poate stimula │suprafaţa de │ │ │bună: │
│superioarî) │ │copilul pentru │contact) │ │ │Stare:│
│ │ │a obţine ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │răspunsul │Mişcarea │ │ │ │
│ │ │ │articulaţiei │2│ │ │
│ │ │ │pumnului │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Mişcarea degetelor│1│ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Nici o mişcare a │0│ │ │
│ │ │ │membrelor │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Mişcarea │ │ │ │
│ │ │ │antigravitatională│ │ │ │
│ │ │ │a şoldului │ │ │ │
│ │ │ │(picioarele şi │4│ │ │
│ │ │ │genunchii │ │ │ │
│ │ │ │desprinşi de │ │ │ │
│ │ │ │suprafaţa de │ │ │ │
│ │ │ │contact) │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │Observat pe │Mişcarea │ │ │ │
│ │ │parcursul │antigravitatională│ │ │ │
│2 │ │Testului │de adducţie a │ │ │Partea│
│Mişcarea │Decubit │Poate elibera │şoldului/ rotaţie │3│Stg.│cea │
│spontană │dorsal │membrul sau │internă (genunchii│ │Dr. │mai │
│(extremitatea│ │poate stimula │desprinşi de │ │ │buna: │
│inferioară) │ │copilul pentru │suprafaţa de │ │ │Stare:│
│ │ │a obţine │contact) │ │ │ │
│ │ │răspunsul ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Mişcare activă a │ │ │ │
│ │ │ │genunchilor cu │2│ │ │
│ │ │ │eliminarea │ │ │ │
│ │ │ │gravitaţiei │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Mişcarea gleznelor│1│ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Nici o mişcare a │0│ │ │
│ │ │ │membrelor │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Menţine strângerea│ │ │ │
│ │ │ │cu mâna, cu umărul│4│Stg.│ │
│ │ │Forţa de │desprins de pat │ │ │ │
│ │ │strângere: ├──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │puneţi degetul │Menţine │ │ │ │
│ │ │in palmă │strângerea, cu │ │ │ │
│ │ │şi ridicaţi │cotul desprins de │3│ │ │
│ │ │până când │pat (umerii pe │ │ │ │
│ │ │umărul se │suprafaţa) │ │ │ │
│ │ │desprinde de pe├──────────────────┼─┤ │ │
│3 │ │suprafaţă; │Menţine │ │ │ │
│Strângerea cu│Decubit │observaţi când │strangerea, cu │ │ │Partea│
│mana │dorsal │copilul │antebraţul │ │ │cea │
│ │ │slăbeşte │desprins de pe │2│Dr. │mai │
│ │ │strângerea. │suprafaţă (cotul │ │ │buna: │
│ │ │Puteti folosi │susţinut pe │ │ │Stare:│
│ │ │jucării cu │suprafaţă) │ │ │ │
│ │ │diametru ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │asemănător │Menţine strângerea│ │ │ │
│ │ │pentru copiii │doar fără │1│ │ │
│ │ │mai mari. │tracţiune │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Nu poate menţine │0│ │ │
│ │ │ │strângerea │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │Stimularea │Revine de la │ │ │ │
│ │ │vizuală este │rotaţia maximă pe │4│ │ │
│ │ │oferită cu │linie mediană. │ │ │ │
│ │ │ajutorul unei ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │jucării. Dacă │Întoarce capul │ │ │ │
│ │ │capul este │parţial până la │3│ │ │
│ │ │menţinut pe │linia mediană │ │ │ │
│4 │Decubit │linie mediană ├──────────────────┼─┤Stg │Partea│
│Capul în │dorsal, │timp de 5 │Menţine poziţia │ │> │cea │
│poziţie │capul pe │secunde: │mediană pentru 5 │2│Dr. │mai │
│mediană cu │linie │Poziţionaţi │sec. sau mai mult │ │Dr >│bună: │
│stimulare │mediană │capul în ├──────────────────┼─┤Stg.│Stare:│
│vizuală* │ │rotaţie maximă │Menţine poziţia │ │ │ │
│ │ │si aplicaţi │mediană mai puţin │1│ │ │
│ │ │stimulul visual│de 5 secunde │ │ │ │
│ │ │pentru a ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │încuraja │Capul cade în │ │ │ │
│ │ │întoarcerea │lateral, nu │0│ │ │
│ │ │capului pe │încearcă să revină│ │ │ │
│ │ │median. │pe median. │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Menţine genunchii │ │ │ │
│ │ │ │desprinşi de pe │ │ │ │
│ │ │ │suprafaţa patului │4│ │ │
│ │ │Coapsele │> 5 sec sau ridică│ │ │ │
│ │ │flectate si │picioarele de pe │ │ │ │
│ │ │adduse. │suprafaţa. │ │ │ │
│ │ │Picioarele ├──────────────────┼─┤ │Partea│
│5 │Decubit │depanate la │Menţine genunchii │ │Stg.│cea │
│Adductorii │dorsal, fără│nivelul │desprinşi de pe │2│Dr. │mai │
│soldului │scutec │şoldurilor, │suprafaţa patului │ │ │bună: │
│ │ │coapsele │intre 1-5 sec. │ │ │Stare:│
│ │ │paralele, ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │genunchii uşor │Nicio încercare de│ │ │ │
│ │ │depărtaţi. │a menţine │ │ │ │
│ │ │ │genunchii │0│ │ │
│ │ │ │desprinşi de pe │ │ │ │
│ │ │ │suprafaţă │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Când este aplicată│ │ │ │
│ │ │ │tracţiunea la │ │ │ │
│ │ │ │sfârşitul │ │ │ │
│ │ │ │manevrei, se │4│ │ │
│ │ │ │roteşte pe burtă │ │ │ │
│ │ │1.Apucaţi │cu redresarea │ │ │ │
│ │ │partea │laterală a │ │ │ │
│ │ │inferioară a │capului. │ │ │ │
│ │ │coapsei ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │copilului, │Se roteşte lateral│ │ │ │
│ │ │flectaţi şoldul│până pe burtă fără│ │ │ │
│ │ │şi genunchiul │redresarea │ │ │ │
│ │ │şi adduceţi │laterală a │ │ │ │
│ │ │peste linia │capului, eliberând│3│ │ │
│ │Decubit │mediană, │braţul încarcat de│ │ │ │
│ │dorsal │aducând │greutate pentru a │ │ │ │
│ │(braţele │pelvisul │finaliza │ │ │ │
│ │lateral), │vertical, │rostogolirea. │ │ │ │
│6 │menţineţi │menţineţi ├──────────────────┼─┤La │Partea│
│Rotirea: │partea │tractiunea şi │Pelvisul, │ │Stg.│cea │
│provocată de │testată │opriţi-vă în │trunchiul şi │ │La │mai │
│la picioare *│deasupra, │această │braţul se ridică │ │Dr. │bună: │
│ │rotiţi │poziţie. │de pe suprafaţă, │2│ │Stare:│
│ │dinspre │Dacă copilul se│capul se roteşte │ │ │ │
│ │partea │rostogoleşte, │spre lateral, │ │ │ │
│ │testată. │aplicaţi │braţul vine în │ │ │ │
│ │ │tractiune pe │fata corpului │ │ │ │
│ │ │diagonala ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │la 45° si │Pelvisul, │ │ │ │
│ │ │opriţi-vă │trunchiul si │ │ │ │
│ │ │pentru a │braţul se ridică │ │ │ │
│ │ │permite │de pe suprafaţă, │1│ │ │
│ │ │copilului să │capul se întoarce │ │ │ │
│ │ │încerce sa │lateral. Braţul │ │ │ │
│ │ │deroteze │rămane în spatele │ │ │ │
│ │ │corpul. │trunchiului │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Pelvisul este │ │ │ │
│ │ │ │ridicat pasiv de │0│ │ │
│ │ │ │pe suprafaţa de │ │ │ │
│ │ │ │sprijin │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Se roteşte pe │ │ │ │
│ │ │ │burtă cu │ │ │ │
│ │ │ │redresarea │4│ │ │
│ │ │ │laterală a │ │ │ │
│ │ │ │capului. │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Se roteşte lateral│ │ │ │
│ │ │ │până pe burtă fără│ │ │ │
│ │ │Ţineti copilul │redresarea │ │ │ │
│ │ │de cot, │laterala a │ │ │ │
│ │ │mişcaţi-l spre │capului; trebuie │ │ │ │
│ │ │umărul │să elibereze │3│ │ │
│ │Decubit │opus, menţineţi│complet braţul │ │ │ │
│ │dorsal │tractiunea │încărcat de │ │ │ │
│ │(braţele │asupra │greutate pentru a │ │ │ │
│ │lateral), │membrului şi │finaliza │ │ │ │
│7 │menţineţi │opriţi-vă cu │rostogolirea. │ │La │Partea│
│Rotirea: │partea │umerii ├──────────────────┼─┤Stg.│cea │
│provocată de │testată │vertical, │Se roteşte spre │ │La │mai │
│la braţe * │deasupra, │permiteţi │lateral, piciorul │ │Dr. │bună: │
│ │rotiţi │copilului să │vine în adducţie, │2│ │Stare:│
│ │dinspre │deroteze. │aducând pelvisul │ │ │ │
│ │partea │2.Dacă pelvisul│vertical. │ │ │ │
│ │testată. │ajunge la ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │vertical, │Capul se întoarce │ │ │ │
│ │ │continuaţi sa │spre lateral, │ │ │ │
│ │ │aplicaţi │umărul si │ │ │ │
│ │ │tractiune. │trunchiul se │1│ │ │
│ │ │ │ridică de pe │ │ │ │
│ │ │ │suprafaţa de │ │ │ │
│ │ │ │sprijin. │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Capul se întoarce │ │ │ │
│ │ │ │spre lateral; │ │ │ │
│ │ │ │corpul rămâne │0│ │ │
│ │ │ │moale sau umărul │ │ │ │
│ │ │ │se ridică pasiv. │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│Punct │Poziţie │Procedura de │Răspuns evaluat │ │Scor│ │
│ │ │testare │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Ridică mana de pe │ │ │ │
│ │ │ │suprafaţa cu │ │ │ │
│ │ │ │mişcarea │4│ │ │
│ │Decubit │ │antigravitatională│ │ │ │
│ │lateral, │Prezentati │a braţului │ │ │ │
│ │braţul de │rapid o jucărie├──────────────────┼─┤ │ │
│ │sus │la lungimea │Capabil sa │ │ │ │
│8 │sprijinit pe│braţului in │flecteze umărul la│ │ │Partea│
│Flexia │corp, │dreptul │45°, fara mişcare │3│ │cea │
│umărului si a│extensie │umărului (se │antigravitationala│ │Stg.│mai │
│cotului si │umăr si │aplică │a braţului. │ │Dr. │bună: │
│abducţia │flexie cot │stimularea si ├──────────────────┼─┤ │Stare:│
│orizontală. │de 30° │se observa │Flexează cotul │ │ │ │
│ │(fixaţi │mişcarea │după ce braţul │2│ │ │
│ │braţul de │spontană) │cade de pe corp. │ │ │ │
│ │jos dacă e │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │necesar) │ │Capabil să ridice │1│ │ │
│ │ │ │braţul de pe corp.│ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Nicio încercare │0│ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Abduce sau │ │ │ │
│ │ │ │flexează umărul la│4│ │ │
│ │ │Oferiţi │60° │ │ │ │
│ │ │stimulul pe ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │Sezând în │linie mediană │Abduce sau │ │ │ │
│ │poală sau pe│şi la nivelul │flexează umărul la│3│ │Partea│
│9 │o suprafaţă,│umărului, la │30° │ │ │cea │
│Flexia │cu sprijin │lungimea ├──────────────────┼─┤Stg.│mai │
│umărului si a│la cap şi │braţului (se │Orice flexie sau │2│Dr. │buna: │
│cotului │trunchi (20°│aplică │abducte a umărului│ │ │Stare:│
│ │reclinaţie) │stimularea si ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │se observa │Flexează doar │1│ │ │
│ │ │mişcarea │cotul │ │ │ │
│ │ │spontană) ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Nici o încercare │0│ │ │
│ │ │ │de a ridica braţul│ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Extinde genunchiul│4│ │ │
│ │Şezând în │ │> 45° │ │ │ │
│ │poală sau la│ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │marginea │Gâdilaţi │Extinde genunchiul│2│ │ │
│ │suprafeţei, │suprafaţa │intre 15°- 45° │ │ │ │
│10 │cu sprijin │plantară a ├──────────────────┼─┤Stg.│ │
│Extensia │la cap şi │piciorului sau │Orice extensie │ │Dr │ │
│genunchiului │trunchi (20°│ciupiţi uşor │vizibila a │1│ │ │
│ │reclinatie).│degetul mare │genunchiului │ │ │ │
│ │coapsele │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │paralele cu │ │Nici o extensie │ │ │ │
│ │solul │ │vizibilă a │0│ │ │
│ │ │ │genunchiului │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Flexia soldului │ │ │ │
│ │Tineti │ │sau │4│ │ │
│ │copilul │ │genunchiului > 30°│ │ │ │
│ │spriji de │ │ │ │ │ │
│ │corpul dvs │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │cu │ │Orice flexie de │ │ │ │
│11 │picioarele │ │sold sau genunchi │3│ │ │
│Flexia │libere, cu │Strângeti │ │ │ │ │
│soldului si │faţa spre │piciorul sau ├──────────────────┼─┤Stg.│ │
│dorsiflexia │exterior. │ciupiţi uşor │Doar dorsitlexia │ │Dr │ │
│piciorului │Susţineţi │degetul mare │gleznei │2│ │ │
│ │copilul la │ │ │ │ │ │
│ │niv abdomen,│ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │cu capul │ │Nicio mişcare │ │ │ │
│ │aşezat între│ │active a soldului,│ │ │ │
│ │braţul dvs │ │genunchiului sau │0│ │ │
│ │şi torace │ │gleznei │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Ridică capul │ │ │ │
│ │ │ │vertical din │4│ │ │
│ │ │ │flexie si il │ │ │ │
│ │ │ │întoarce stg-dr │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Menţine capul │ │ │ │
│ │ │ │drept >15 sec │3│ │ │
│ │ │ │(oscilaţii cap= │ │ │ │
│ │ │Puneţi copilul │scor 2) │ │ │ │
│ │ │în sezand ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │rotund cu capul│Menţine capul pe │ │ │ │
│ │ │drept si │median >5 sec cu │ │ │ │
│ │Şezând cu │support dat la │capul înclinat │2│ │ │
│12 │sprijin la │nivelul │pana la 30° în │ │ │ │
│Controlul │umeri si │umerilor (în │flexie sau │ │ │ │
│capului * │trunchiul │faţă şi în │extensie │ │ │ │
│ │drept │spate) (puteţi ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │amâna scorul 1 │Ridică sau roteşte│ │ │ │
│ │ │si 4 până la │capul activ, din │ │ │ │
│ │ │finalul │flexie, de 2 ori │ │ │ │
│ │ │testului) │în 15 sec (nu │ │ │ │
│ │ │ │luaţi in │1│ │ │
│ │ │ │considerare dacă │ │ │ │
│ │ │ │mişcarea se face │ │ │ │
│ │ │ │odată cu │ │ │ │
│ │ │ │respiraţia) │ │ │ │
│ │ │ ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │ │Nici un răspuns, │0│ │ │
│ │ │ │capul atârnă. │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │Răspunsul la │Flexeaza cotul │4│ │ │
│ │ │tractiune: │ │ │ │ │
│ │ │trageţi copilul├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │în şezând cu │Contracţie │ │ │ │
│13 │ │extensia │vizibila a │ │ │ │
│Flexia │Decubit │braţelor la un │bicepsului, fără │2│Stg.│ │
│cotului. Eval│dorsal │unghi de 45°, │flexia cotului │ │Dr │ │
│cu item 14 │ │până în punctul│ │ │ │ │
│ │ │în care capul ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │aproape se │Nici o contraclie │ │ │ │
│ │ │ridică de pe │vizibilă │0│ │ │
│ │ │suprafaţă │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │Răspunsul la │ │ │ │ │
│ │ │tractiune: │Ridică capul de pe│4│ │ │
│ │ │tineti in │pat │ │ │ │
│ │ │poziţie │ │ │ │ │
│ │ │mediană ├──────────────────┼─┤ │ │
│14 │ │articulaţia │ │ │ │ │
│Flexia │Decubit │pumnului, la │Contracţia │ │ │ │
│gâtului. │dorsal │nivel proximal,│vizibilă a │2│ │ │
│Evaluaţi cu │ │umărul la 45°, │muşchiului SCM │ │ │ │
│item 13 │ │până în punctul│ │ │ │ │
│ │ │în care capul ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │aproape se │ │ │ │ │
│ │ │ridică de pe │Nicio contracţie │0│ │ │
│ │ │suprafaţă │musculară │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │Extinde capul în │ │ │ │
│ │ │Stimulati de-a │plan orizontal sau│4│ │ │
│ │Suspensie │lungul coloanei│deasupra │ │ │ │
│ │ventrala: cu│vertebrale, de │ │ │ │ │
│15 │faţa în jos,│la gât până la ├──────────────────┼─┤ │ │
│Extensia │ţinut cu o │sacru. Cand │Extinde capul │ │ │ │
│capului/ │mână la │axul coronal al│parţial, dar nu în│2│ │ │
│gâtului │nivelul │capului e │plan orizontal │ │ │ │
│(Landau) │abdomenului │paralel cu │ │ │ │ │
│ │superior │suprafaţa ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │patului = 0° │Nu face extensia │ │ │ │
│ │ │(orizontal) │capului │0│ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼───────────────┼──────────────────┼─┼────┼──────┤
│ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │Stimulaţi │Mişcă pelvisul │ │ │ │
│ │ │paravertebralii│către partea │4│ │ │
│ │ │toracolombari │stimulata │ │ │ │
│ │ │pe dreapta şi │ │ │ │ │
│ │Suspensie │apoi pe stânga │ │ │ │ │
│ │ventrală: cu│sau gâdilaţi ├──────────────────┼─┤ │ │
│16 │faţa în jos,│abdomenul sau │ │ │ │ │
│Incurbarea │ţinut cu o │piciorul sau │Contracţii │ │Stg.│ │
│spinal │mână la │înclinaţi │musculare │ │Dr │ │
│(Galant) │nivelul │copilul cu │paravertebrale │2│ │ │
│ │abdomenului │includerea │vizibile │ │ │ │
│ │superior │reflexului │ │ │ │ │
│ │ │Galant. Pentru │ │ │ │ │
│ │ │copii de peste ├──────────────────┼─┤ │ │
│ │ │10 kg genunchii│ │ │ │ │
│ │ │şi capul pot fi│Nici un răspuns │0│ │ │
│ │ │atinse. │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┴────────────┴───────────────┴──────────────────┴─┴────┴──────┤
│Scor total, cel mai bun scor înregistrat pe fiecare parte pentru fiecare │
│item (maxim 64 de puncte): │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
* Adaptat după Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; el al. 2001. Contracturi Stg. [] Dr.[] Flexia genunchiului Stg. [] Dr.[] Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde < 20 de grade) Stg. [] Dr.[] Mişcarea de adducţie a şoldului Stg. [] Dr.[] Contractura BIT (Notaţi dacă piciorul nu se poate roti şi adduce pentru a atinge suprafaţa în poziţie de decubit dorsal) Stg. [] Dr.[] Elongarea umărului Stg. [] Dr.[] Flexia cotului Stg. [] Dr.[] Rotaţia gâtului Stg. [] Dr.[] Flexia laterală a gâtului [] Plagiocefalie [] Curbatura fixă a coloanei vertebrale Evaluarea stării comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scafe, 2nd ed. 1984): Starea 1 Somn profund Starea 2 Somn uşor Starea 3 Somnoros sau semi-adormit Starea 4 Alert, cu privirea vie Starea 5 Ochii deschişi, activ Starea 6 Plâns HAMMERSMITH INFANT NEUROLOGICAL EXAMINATION (HINE) - SECŢIUNEA 2 - ETAPELE MOTORII (a se vedea imaginea asociată) SCALA HAMMERSMITH EXTINSĂ (HFMSE) Nume: Data naşterii: Data evaluării: Timpul pt completarea testului: Data chirurgiei spinale: Evaluator: încercuiţi cel mai mare nivel de mobilitate independenta LDC = limitat de contracture Nici unul - Se roteşte - Se târăşte pe fese - Se târâşte/Merge în patru labe - Merge cu cârje/cadru/cadru cu roţi - Merge cu OGGP/OGP - Merge independent Comentariu: .....................
┌──────────┬──────────────┬────────────┬──────────────┬──────────────┬─────┬─┬──────────────┐
│ │ │ │ │ │L │S│Comentarii │
│Test │Instrucţiuni │2 │1 │0 │D │=│S= scor │
│ │ │ │ │ │C │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│1. Poziţia│a. Poţi sta în│ │ │ │ │ │ │
│şezândă pe│şezut pe masa │ │ │ │ │ │ │
│suport/ │de │ │ │ │ │ │b. Elementul │
│scaun. │tratament/ │ │Are nevoie să │Are nevoie să │ │ │1 Postura │
│Poate fi │scaun, fără să│Poate sta în│se sprijine pe│se sprijine pe│ │ │predominantă a│
│la │te sprijini pe│şezut fără a│o mână pentru │ambele mâini │ │ │coloanei │
│marginea │mâini, până │se sprijini │a-şi menţine │pentru a-şi │ │ │vertebrale │
│suportului│număr la 3? │pe mâini 3 │echilibrul │menţine │ │ │c. │
│sau pe │(Fără sprijin │secunde sau │timp de 3 │echilibrul │ │ │d.[imagine] │
│suport/ │la spate/ │peste │secunde │Nu poate sta │ │ │e.[imagine] │
│podea. │labele │ │ │în şezut │ │ │f. │
│Notaţi cel│picioarelor +/│ │ │ │ │ │g. │
│mai bun │- sprijin) │ │ │ │ │ │h. │
│rezultat │ │ │ │ │ │ │i. Postura │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┤predominantă a│
│2. Poziţie│ │ │ │ │ │ │picioarelor │
│şezândă cu│ │ │ │ │ │ │j.[imagine] │
│picioarele│ │Poate să │ │Poate să şadă │ │ │k.[imagine] │
│întinse │Poţi sta în │şadă pe │Poate să şadă │cu picioarele │ │ │l. │
│Picioarele│şezut pe podea│podea/masa │pe │întinse │ │ │m. │
│întinse = │/masa de │de tratament│podea/masa de │sprijinindu-se│ │ │n. │
│genunchii │tratament, │cu │tratament cu │pe ambele │ │ │Încercuiţi │
│pot fi │fără să te │picioarele │picioarele │mâini timp de │ │ │postura │
│flexaţi, │sprijini pe │drepte fără │drepte │3 secunde │ │ │predominantă a│
│rotulele │mâini, cu │a se │sprijinindu-se│Sau nu poate │ │ │coloanei │
│îndreptate│picioarele │sprijini pe │într-o mână │să şadă cu │ │ │vertebrale şi │
│în sus, │drepte, până │mâini timp │timp de 3 │picioarele │ │ │cea a │
│gleznele │număr la 3? │de 3 secunde│secunde │intinse │ │ │picioarelor │
│depărtate │ │ │ │ │ │ │ │
│la < 10 cm│ │ │ │ │ │ │ │
│între ele │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│3. O mână │ │ │ │ │ │ │ │
│pe cap în │ │ │ │ │ │ │ │
│poziţie │ │Poate să │ │Nu-şi poate │ │ │ │
│şezândă │Poţi duce o │ducă o mână │Poate duce │duce mâna la │ │ │ │
│Mâinile │mână pe cap │pe cap. │mâna pe cap │cap nici dacă │ │ │ │
│trebuie să│fără să îţi │Capul şi │doar dacă îşi │foloseşte │ │ │Dr / Stg │
│atingă │îndoi gâtul ? │trunchiul │flexează capul│mişcări ale │ │ │ │
│capul │ │rămân │ │capului şi │ │ │ │
│deasupra │ │stabile │ │trunchiului │ │ │ │
│nivelului │ │ │ │ │ │ │ │
│urechilor │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│4. Două │ │ │Poate pune │ │ │ │ │
│mâini pe │ │Poate pune │mâinile pe │ │ │ │ │
│cap în │ │ambele mâini│cap, dar numai│ │ │ │ │
│poziţie │Poţi duce │pe cap, │prin flexie a │ │ │ │ │
│şezândă │ambele mâini │braţele nu │capului sau │ │ │ │ │
│Mâinile │pe cap în │ating │prin înclinare│Nu poate pune │ │ │ │
│trebuie să│acelaşi timp │părţile │laterală sau │ambele mâini │ │ │ │
│atingă │fără să-ţi │laterale. │prin mişcarea │pe cap │ │ │ │
│capul │îndoi gâtul ? │Capul şi │de catarare a │ │ │ │ │
│deasupra │ │trunchiul │mâinilor în │ │ │ │ │
│nivelului │ │rămân │sus sau prin │ │ │ │ │
│urechilor │ │stabile │punerea lor pe│ │ │ │ │
│ │ │ │rând │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Te poţi roti │Poate să │ │ │ │ │Umerii │
│5. Rotire │pe o parte în │facă o │Poate să facă │Nu poate să │ │ │perpendiculari│
│din │ambele │jumătate de │o jumătate de │facă o │ │ │pe podea. │
│decubit │direcţii? │rotire din │rotire doar în│jumătate de │ │ │Trunchiul şi │
│dorsal în │Încearcă să │decubit │partea dreaptă│rotire în │ │ │şoldurile │
│decubit │nu- ţi │dorsal în │sau în cea │nicio parte │ │ │aliniate la │
│lateral │foloseşti │ambele părţi│stângă │ │ │ │corp │
│ │mâinile │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│6. Rotire │ │Se întoarce │Se întoarce în│ │ │ │ │
│din │ │în poziţie │poziţie de │ │ │ │ │
│decubit │ │de decubit │decubit dorsal│Nu se poate │ │ │ │
│ventral în│ │dorsal cu │folosindu-şi │întoarce în │ │ │ │
│decubit │ │braţele │braţele pentru│decubit dorsal│ │ │ │
│dorsal │ │libere spre │a se │ │ │ │ │
│spre │Te poţi roti │dreapta │împinge/trage │ │ │ │ │
│dreapta │de pe burtă pe│ │ │ │ │ │ │
├──────────┤spate în ├────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│7. Rotire │ambele │Se întoarce │ │ │ │ │ │
│din │direcţii? │în poziţie │Se întoarce în│ │ │ │ │
│decubit │ │de decubit │decubit dorsal│Nu se poate │ │ │ │
│ventral în│ │dorsal cu │folosindu-şi │întoarce în │ │ │ │
│decubit │ │braţele │braţele pentru│decubit dorsal│ │ │ │
│dorsal │ │libere spre │a se împinge/ │ │ │ │ │
│spre │ │stânga │trage │ │ │ │ │
│stânga │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│8. Rotire │ │Se întoarce │Se întoarce în│ │ │ │ │
│din │ │în poziţie │poziţie de │ │ │ │ │
│decubit │ │de decubit │decubit │Nu se poate │ │ │ │
│dorsal în │ │ventral cu │ventral │întoarce în │ │ │ │
│decubit │ │braţele │împingând/ │decubit │ │ │ │
│ventral │ │libere spre │trăgându-se │ventral │ │ │ │
│spre │Te poţi roti │dreapta │în braţe │ │ │ │ │
│dreapta │de pe spate pe│ │ │ │ │ │ │
├──────────┤faţă în ambele├────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│9. Rotire │direcţii? │Se întoarce │Se întoarce în│ │ │ │ │
│din │ │în poziţie │poziţie de │ │ │ │ │
│decubit │ │de decubit │decubit │Nu se poale │ │ │ │
│dorsal în │ │ventral cu │ventral │întoarce în │ │ │ │
│decubit │ │braţele │împingând/ │decubit │ │ │ │
│ventral │ │libere spre │trăgându-se │ventral │ │ │ │
│spre │ │stânga │în braţe │ │ │ │ │
│stânga │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Se poate │ │ │ │ │ │
│ │ │întinde în │ │ │ │ │ │
│10. Din │Te poţi │culcat în │Se poate │ │ │ │ │
│poziţie │întinde în mod│mod │întinde prin │Nu poate sau │ │ │ │
│şezândă în│controlat din │controlat │cădere în faţă│cade │ │ │ │
│poziţie │poziţie │prin lateral│şi prin rotire│ │ │ │ │
│întinsă │şezândă? │sau │către lateral │ │ │ │ │
│ │ │folosindu-se│ │ │ │ │ │
│ │ │de haine │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Te poţi │Poate să se │ │ │ │ │ │
│11. │sprijini pe │sprijine pe │Menţine │ │ │ │ │
│Sprijinire│antebraţe şi │coate, cu │poziţia când │ │ │ │ │
│pe │să rămâi aşa │capul │este aşezat, │Nu poate │ │ │ │
│antebraţe │până număr la │ridicat, │timp de 3 │ │ │ │ │
│ │3? │timp │secunde │ │ │ │ │
│ │ │de 3 secunde│ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Poate să-şi │ │ │ │ │ │
│12. │Îţi poţi │ridice capul│Îşi ridică │ │ │ │ │
│Ridicarea │ridica capul, │în decubit │capul cu │ │ │ │ │
│capului │ţinând braţele│ventral, cu │braţele │Nu poate │ │ │ │
│din │în lateral, │braţele jos │poziţionate │ │ │ │ │
│decubit │până număr la │pe lângă │înainte, timp │ │ │ │ │
│ventral │3? │corp, timp │de 3 secunde │ │ │ │ │
│ │ │de 3 secunde│ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Poate să │Poate să │ │ │ │ │
│13. │Te poţi │sprijine pe │sprijine pe │ │ │ │ │
│Sprijinire│sprijini cu │braţele │braţele │ │ │ │ │
│pe │braţele │întinse, cu │întinse, dacă │Nu poate │ │ │ │
│braţele │întinse până │capul │este │ │ │ │ │
│întinse │număr la 3? │ridicat, │poziţionat, │ │ │ │ │
│ │ │timp de 3 │timp de 3 │ │ │ │ │
│ │ │secunde │secunde │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Poţi trece din│ │ │ │ │ │ │
│14. De la │poziţia │ │ │ │ │ │ │
│poziţia │întinsă în │Poate, cu │Se întoarce în│ │ │ │ │
│întinsă în│poziţia │redresare │decubit │Nu poate │ │ │ │
│poziţia │şezândă fără │prin lateral│ventral sau │ │ │ │ │
│şezândă │să te │ │către podea │ │ │ │ │
│ │răsuceşti pe │ │ │ │ │ │ │
│ │burtă? │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Te poţi aşeza │ │ │ │ │ │ │
│ │pe mâini şi │Poate sta în│Menţine │ │ │ │ │
│15. Statul│genunchi cu │patru labe -│poziţia când │ │ │ │ │
│în patru │capul sus şi │capul sus │este aşezat, │Nu poate │ │ │ │
│labe │să stai aşa │timp de 3 │timp de 3 │ │ │ │ │
│ │până număr la │secunde │secunde │ │ │ │ │
│ │3? │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Poate să se │ │ │ │ │ │
│ │ │deplaseze în│ │ │ │ │ │
│16. │Te poţi │patru labe │Mişcă toate │ │ │ │ │
│Deplasare │deplasa în │în faţă - │cele patru │ │ │ │ │
│în patru │faţă în patru │mişcă toate │membre o │Nu poate │ │ │ │
│labe │labe? │cele patru │singură dată │ │ │ │ │
│ │ │membre de │ │ │ │ │ │
│ │ │două sau mai│ │ │ │ │ │
│ │ │multe ori │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │În decubit │ │ │ │ │ │
│ │ │dorsal, │ │ │ │ │ │
│ │Îţi poţi │capul │Capul este │ │ │ │ │
│17. │ridica capul │trebuie să │ridicat, dar │ │ │ │ │
│Ridicarea │şi să te uiţi │se ridice pe│prin flexie │ │ │ │ │
│capului │la degetele de│linia │laterală sau │ │ │ │ │
│din │la picioare cu│mediană. │fără flexia │Nu poate │ │ │ │
│decubit │braţele │Bărbia se │gâtului. │ │ │ │ │
│dorsal │încrucişate │deplasează │Menţine │ │ │ │ │
│ │până număr la │către piept.│poziţia timp │ │ │ │ │
│ │3? │Menţine │de 3 secunde │ │ │ │ │
│ │ │poziţia timp│ │ │ │ │ │
│ │ │de 3 secunde│ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │ │ │Poate sta │ │ │ │
│ │ │ │Poate sta în │sprijinindu-se│ │ │ │
│ │ │Poate sta în│picioare cu │pe mână, având│ │ │ │
│18. │Poţi sta în │picioare │sprijin minim │nevoie şi de │ │ │ │
│Poziţia în│picioare │sprijinindu-│la nivelul │sprijin │ │ │ │
│picioare │sprijinindu-te│se cu o │trunchiului │suplimentar la│ │ │ │
│cu sprijin│cu o mână până│mână timp │(nu al │nivel │ │ │ │
│ │număr la 3? │de 3 │şoldului) timp│genunchiului/ │ │ │ │
│ │ │secunde │de 3 secunde │şoldului, timp│ │ │ │
│ │ │ │ │de 3 secunde │ │ │ │
│ │ │ │ │Sau nu poate │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│19. │Poţi sta în │Poate sta în│Stă în │Stă în │ │ │ │
│Poziţia în│picioare fără │picioare în │picioare în │picioare doar │ │ │ │
│picioare │a te sprijini │mod │mod │scurt timp │ │ │ │
│fără │de nimic până │independent │independent │(mai puţin de │ │ │ │
│sprijin │număr la 3? │peste 3 │timp de 3 │3 secunde) │ │ │ │
│ │ │secunde │secunde │Sau nu poate │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Poţi merge │ │ │ │ │ │ │
│ │fără niciun │Poate face │Poate face 2- │ │ │ │ │
│20. Păşire│ajutor sau │peste 4 paşi│4 paşi fără │Nu poate │ │ │ │
│ │aparat de │fără ajutor │ajutor │ │ │ │ │
│ │susţinere? │ │ │ │ │ │ │
│ │Arată-mi! │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │ │Iniţiază │ │ │ │ │
│ │ │ │flexia │ │ │ │ │
│21. Flexia│Îţi poţi aduce│Se obţine │şoldului drept│ │ │ │ │
│şoldului │genunchiul │flexia │şi a │ │ │ │ │
│drept în │drept la │completă a │genunchiului │Nu poate │ │ │ │
│decubit │piept? │şoldului │(peste 10% din│ │ │ │ │
│dorsal │ │ │rangul de │ │ │ │ │
│ │ │ │mişcare │ │ │ │ │
│ │ │ │disponibil) │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │ │Iniţiază │ │ │ │ │
│ │ │ │flexia │ │ │ │ │
│22. Flexia│Îţi poţi aduce│Se obţine │şoldului stâng│ │ │ │ │
│şoldului │genunchiul │flexia │şi a │ │ │ │ │
│stâng în │stâng la │completă a │genunchiului │Nu poate │ │ │ │
│decubit │piept? │şoldului │(peste 10% din│ │ │ │ │
│dorsal │ │ │rangul de │ │ │ │ │
│ │ │ │mişcare │ │ │ │ │
│ │ │ │disponibil) │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Îţi poţi │Utilizează │ │ │ │ │ │
│ │ridica │braţele │ │ │ │ │ │
│23. Din │genunchiul │pentru │Menţine │ │ │ │ │
│poziţie │stâng astfel │tranziţie, │standul pe un │ │ │ │ │
│înaltă pe │încât laba │braţele sunt│genunchi, │ │ │ │ │
│genunchi, │piciorului să │libere cât │sprijinindu-se│Nu poate │ │ │ │
│în poziţia│stea lipită de│stă │pe un braţ │ │ │ │ │
│de stat pe│sol fără a-ţi │într-un │timp de 10 │ │ │ │ │
│genunchiul│folosi │singur │secunde │ │ │ │ │
│drept │braţele, şi să│genunchi │ │ │ │ │ │
│ │rămâi aşa până│timp de 10 │ │ │ │ │ │
│ │număr la 10? │secunde │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Îţi poţi │Utilizează │ │ │ │ │ │
│ │ridica │braţele │ │ │ │ │ │
│24. Din │genunchiul │pentru │ │ │ │ │ │
│poziţie │drept astfel │tranziţie, │Menţine │ │ │ │ │
│înaltă pe │încât laba │braţele sunt│standul pe un │ │ │ │ │
│genunchi, │piciorului să │libere cât │genunchi │ │ │ │ │
│în poziţia│stea lipită de│stă │sprijinindu-se│Nu poate │ │ │ │
│de stat pe│sol, fără a-ţi│într-un │pe un braţ │ │ │ │ │
│genunchiul│folosi │singur │timp de 10 │ │ │ │ │
│stâng │braţele, şi să│genunchi │secunde │ │ │ │ │
│ │rămâi aşa │timp de 10 │ │ │ │ │ │
│ │până număr la │secunde │ │ │ │ │ │
│ │10? │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│25. Din │Te poţi ridica│ │ │ │ │ │ │
│poziţie │în picioare │ │Poate │ │ │ │ │
│înaltă pe │din această │ │transfera │ │ │ │ │
│genunchi, │poziţie, │ │greutatea de │ │ │ │ │
│în poziţia│pornind cu │Poate, fără │la nivelul │ │ │ │ │
│în │piciorul │ajutorul │ambilor │Nu poate │ │ │ │
│picioare, │stâng, fără a │braţelor │genunchi (cu │ │ │ │ │
│pornind cu│te folosi de │ │sau fără │ │ │ │ │
│piciorul │mâini? Poate │ │sprijin în │ │ │ │ │
│stâng │necesita │ │braţe) │ │ │ │ │
│ │demonstraţie │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│26. Din │Te poţi ridica│ │ │ │ │ │ │
│poziţie │în picioare │ │Poate │ │ │ │ │
│înaltă pe │din această │ │îndepărta │ │ │ │ │
│genunchi │poziţie, │ │greutatea de │ │ │ │ │
│în poziţia│pornind cu │Poate, fără │la nivelul │ │ │ │ │
│în │piciorul │ajutorul │ambilor │Nu poate │ │ │ │
│picioare, │drept, fără a │braţelor │genunchi(cu │ │ │ │ │
│pornind cu│te folosi de │ │sau fără │ │ │ │ │
│piciorul │mâini? Poate │ │sprijin în │ │ │ │ │
│drept │necesita │ │braţe) │ │ │ │ │
│ │demonstraţie │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Te poţi aşeza │Poate să se │ │ │ │ │ │
│27. Din │pe podea, în │aşeze fără a│Se aşază pe │ │ │ │ │
│poziţia în│mod controlat?│folosi │podea dar îşi │ │ │ │ │
│picioare │Încearcă să │braţele şi │foloseşte │Nu poate │ │ │ │
│în poziţia│nu-ţi │fără a se │braţele sau se│ │ │ │ │
│sezândă? │foloseşti │prăbuşi │prăbuşeşte │ │ │ │ │
│ │braţele! │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Efectuează │ │ │ │ │ │
│ │ │ghemuirea │ │ │ │ │ │
│ │Te poti │fără │Iniţiază │ │ │ │ │
│ │ghemui? │ajutorul │ghemuirea │ │ │ │ │
│28. │Imaginează-ţi │braţelor │(peste 10%), │Nu poate │ │ │ │
│Ghemuire │că te aşezi pe│(flexează │foloseste │iniţia │ │ │ │
│ │un scaun │şoldurile şi│sprijinul pe │ │ │ │ │
│ │foarte jos │genunchii la│braţe │ │ │ │ │
│ │ │cel puţin │ │ │ │ │ │
│ │ │90°) │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │Poţi sări cât │ │ │ │ │ │ │
│ │mai mult, cu │Sare cel │Sare între 5 │Nu poate sări │ │ │ │
│29. Salt │ambele │puţin 30 cm,│şi 27,5 cm, cu│cu ambele │ │ │ │
│în faţă 30│picioare, de │cu ambele │ambele │picioare │ │ │ │
│cm │la această │picioare │picioare │simultan. │ │ │ │
│ │linie până la │simultan │simultan │ │ │ │ │
│ │cealaltă? │ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│30. │ │Urcă 4 │Urcă 2-4 │ │ │ │ │
│Urcarea │Poţi urca pe │trepte │trepte, │Nu poate urca │ │ │ │
│treptelor │trepte? Te │folosind │folosind o │2 trepte │ │ │ │
│folosind │poţi folosi de│balustrada │balustradă, în│folosind o │ │ │ │
│balustrada│o balustradă │şi păşind │orice mod de │balustradă │ │ │ │
│ │ │alternativ │a păşi │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Coboară 4 │Coboară 2-4 │ │ │ │ │
│31. │Poţi coborî pe│trepte │trepte, │Nu poate │ │ │ │
│Coborârea │trepte? Te │folosind │folosind o │coborî 2 │ │ │ │
│treptelor │poţi folosi de│balustrada │balustradă, în│trepte │ │ │ │
│folosind │o balustradă │şi │orice mod de a│folosind o │ │ │ │
│balustrada│ │păşind │păşi │balustradă │ │ │ │
│ │ │alternativ │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│32. │Poţi urca pe │Urcă 4 │Urcă 2-4 │ │ │ │ │
│Urcarea │trepte? │trepte cu │trepte, cu │Nu poate urca │ │ │ │
│treptelor │Încearcă │braţele │braţele │2 trepte │ │ │ │
│fără a │să nu te │libere şi │libere, │cu braţele │ │ │ │
│folosi │foloseşti de │păşind │în orice mod │libere │ │ │ │
│balustrada│balustradă │alternativ │de a păşi │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│33. │Poţi coborî pe│Coboară 4 │Coboară 2-4 │ │ │ │ │
│Coborârea │trepte? │trepte cu │trepte, cu │Nu poate │ │ │ │
│treptelor │Încearcă să nu│braţele │braţele │coborî 2 │ │ │ │
│fără a │te foloseşti │libere şi │libere, în │trepte cu │ │ │ │
│folosi │de balustradă │păşind │orice mod de a│braţele libere│ │ │ │
│balustrada│ │alternativ │păşi │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼────────────┼──────────────┼──────────────┼─────┼─┼──────────────┤
│ │ │Rezultate de│Rezultate de 1│Rezultate de 0│TOTAL│ │ │
│SCOR │ │2 = │= │= │= │ │ │
│ │ │ │ │ │/66 │ │ │
└──────────┴──────────────┴────────────┴──────────────┴──────────────┴─────┴─┴──────────────┘
────────── (a se vedea imaginea asociată) ────────── TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT)
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Subiect:│Data testului (zz/ll/aa): / /│
├────────┴─────────────────────────────┤
│Evaluator: │
└──────────────────────────────────────┘
┌─────────────────────────┬──┬──┬──────┐
│Lista de verificare │Da│Nu│Nu se │
│pre-test: │ │ │aplică│
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│1. Pacientul poartă │[ │[ │ │
│încălţăminte adecvată? │] │] │ │
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│2. Pacientul nu poartă │[ │[ │ │
│nicio orteză deasupra │] │] │ │
│gleznei? │ │ │ │
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│3. Subiectul s-a odihnit │[ │[ │ │
│timp de 10 minute? │] │] │ │
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│4. KT a demonstrat │[ │[ │ │
│mersul? │] │] │ │
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│5. Asistentul „urmăritor”│[ │[ │ │
│este considerat competent│] │] │ │
│de către KT? │ │ │ │
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│6. A fost oferită │[ │[ │ │
│oportunitatea de a merge │] │] │ │
│la baie? │ │ │ │
├─────────────────────────┼──┼──┼──────┤
│Răspunsurile 1 -6 trebuie│[ │[ │ │
│să fie da pentru a │] │] │ │
│continua cu 6MWT │ │ │ │
├─────────────────────────┼──┴──┴──────┤
│Care este locaţia │ │
│testului? │ │
│Locaţie = │ │
├─────────────────────────┼──┬──┬──────┤
│Este aceeaşi locaţie ca │[ │[ │[ ] │
│la testele anterioare: │] │] │ │
├─────────────────────────┼──┴──┴──────┤
│Care este suprafaţa │ │
│podelei? │ │
│Suprafaţa podelei = │ │
├─────────────────────────┼──┬──┬──────┤
│Pacientul poartă talonete│[ │[ │ │
│adăugate în pantofi? │] │] │ │
│Descrieţi │ │ │ │
├─────────────────────────┼──┴──┴──────┤
│Tipul inserţiei = │ │
├─────────────────────────┼──┬──┬──────┤
│Aceasta este o repetare a│[ │[ │ │
│testului pentru că primul│] │] │ │
│test a fost nevalid? │ │ │ │
└─────────────────────────┴──┴──┴──────┘
┌──┬────────┬──────┬┬───┬────────┬──────┬───────────────────────────┐
│ │ │ ││ │ │ │DETALII DESPRE CĂDERE │
│ │Distanţa│Timpul││ │Distanţa│Timpul├─────────┬───────┬─────────┤
│Nr│(M) │(m:ss)││Nr │(M) │(m:ss)│ │Timpul │Timpul │
│ │ │ ││ │ │ │ │căderii│revenirii│
│ │ │ ││ │ │ │ │(m:ss) │(m:ss) │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┼─────────┼───────┼─────────┤
│0 │0 │0:00 ││20 │500 │_:__ │Căderea A│_:__ │_:__ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┼─────────┼───────┼─────────┤
│1 │25 │_:__ ││21 │525 │_:__ │Căderea B│_:__ │_:__ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┼─────────┼───────┼─────────┤
│2 │50 │_:__ ││22 │550 │_:__ │Căderea C│_:__ │_:__ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┼─────────┼───────┼─────────┤
│3 │75 │_:__ ││23 │575 │_:__ │Căderea D│_:__ │_:__ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┼─────────┼───────┼─────────┤
│ │ │ ││ │ │ │ │ │ │
│4 │100 │_:__ ││24 │600 │_:__ │Pacientul│ │ │
│ │ │ ││ │ │ │a căzut │ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤în timpul│ │ │
│ │ │ ││ │ │ │testului?│ │ │
│5 │125 │_:__ ││25 │625 │_:__ │Dacă da, │ │ │
│ │ │ ││ │ │ │vă rog să│ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤furnizaţi│[ ] Da │[ ] Nu │
│ │ │ ││ │ │ │detalii │ │ │
│6 │150 │_:__ ││26 │650 │_:__ │în │ │ │
│ │ │ ││ │ │ │tabelul │ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤de mai │ │ │
│ │ │ ││ │ │ │sus. │ │ │
│7 │175 │_:__ ││27 │675 │_:__ │ │ │ │
│ │ │ ││ │ │ │ │ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┼─────────┴───────┴─────────┤
│8 │200 │_:__ ││28 │700 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│9 │225 │_:__ ││29 │725 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│10│250 │_:__ ││30 │750 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│11│275 │_:__ ││31 │775 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│12│300 │_:__ ││32 │800 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│13│325 │_:__ ││33 │825 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤NOTIŢE │
│14│350 │_:__ ││34 │850 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│15│375 │_:__ ││35 │875 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│16│400 │_:__ ││36 │900 │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│17│425 │_:__ ││FIN│_ _ _ │_:__ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│18│450 │_:__ ││ │ │ │ │
├──┼────────┼──────┼┼───┼────────┼──────┤ │
│19│475 │_:__ ││ │ │ │ │
└──┴────────┴──────┴┴───┴────────┴──────┴───────────────────────────┘
MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS (RULM)
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Data evaluării: [ ]│ │
│[ ]/ [ ] [ ]/ [ ] [│ │
│] [ ] [ ] │ │
│Z Z LL A A A A │ │
│Braţul preferat: [ │ │
│] Drept [ ] Stâng [│ │
│] Ambidextru │Ora începerii │
├───────────────────┤(HH:MM): ____:____│
│Contractură cot │format 24 ore │
│drept: [ ] Da [ ] │ │
│Nu │ │
├───────────────────┤ │
│Contractură cot │ │
│stâng: [ ] Da [ ] │ │
│Nu │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │ │
├───────────────────┤ │
│Salbutamol: [ ] Da │Numele │
│[ ] Nu │pacientului: │
├───────────────────┤ │
│Chirugie spinală: [│ │
│] Da [ ] Nu │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Partea testată: [ ]│Numele │
│Dreaptă [ ] Stângă │evaluatorului: │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │Semnătura │
│ │evaluatorului: │
├───────────────────┴──────────────────┤
│Comentarii: │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
└──────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Scala Clasificării Egen Versiunea a │
│2-a │
│Steffensen 2008 │
├──────────────────────────────────────┤
│Nume: │
├──────────────────────────────────────┤
│Data evaluării: │
├──────────────────────────────────────┤
│Evaluator: │
├──────────────────────────────────────┤
│NOTA: *Notaţi cele mai bune rezultate │
│pe care le-aţi avut în ultimele 2 │
│săptămâni, mai ales dacă există │
│variaţii între „zilele bune” şi │
│„zilele rele”. │
│(vă rog să încercuiţi) │
└──────────────────────────────────────┘
┌──┬─────────────────────────────────┬─┐
│ │Abilitatea de a utiliza scaunul │N│
│1 │cu rotile. Cum vă deplasaţi în │/│
│ │interior şi în exterior? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil de a utiliza scaunul │ │
│ │manual cu rotile pe teren plan, │0│
│ │10 m < minut │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil de a utiliza scaunul │ │
│ │manual cu torile pe teren plan, │1│
│ │10 m > minut │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil de a utiliza un scaun │ │
│ │manual cu rotile, necesită scaun │2│
│ │cu rotile electric │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Utilizează scaun cu rotile │ │
│ │electric, dar ocazional are │3│
│ │dificultăţi în menţinerea │ │
│ │direcţiei │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a se transfera din │N│
│2 │scaunul cu rotile. Cum vă │/│
│ │transferaţi din scaunul dvs. cu │A│
│ │rotile în pat? │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să se tranfere din │0│
│ │scaunul cu rotile fără ajutor │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să se transfere │ │
│ │independent din scaunul cu │1│
│ │rotile, necesitând ustensile │ │
│ │ajutătoare (hoist, easy glide) │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necesită asistenţă pentru │ │
│ │transfer cu sau fără ustensile │2│
│ │ajutătoare (hoist, easy glide) │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necesită suportul capului atunci │ │
│ │când este ridicat şi transferat │3│
│ │din scaunul cu rotile │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a sta în picioare. │N│
│3 │Staţi uneori în picioare? Cum │/│
│ │faceţi asta? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să stea în picioare cu │ │
│ │suport al genunchilor, ca atunci │0│
│ │când utilizează bretele │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să stea în picioare cu │ │
│ │suport al genunchilor şi │1│
│ │coapselor, ca atunci când │ │
│ │utilizează ustensile ajutătoare │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să stea în picioare cu │2│
│ │suport al întregului corp │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil de a sta în picioare │3│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a-şi menţine │ │
│ │echilibrul în scaunul cu rotile. │N│
│4 │Vă puteţi apleca în faţă şi în │/│
│ │lateral şi să reveniţi în poziţie│A│
│ │verticală? │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să se împingă în poziţie │ │
│ │verticală din flexie anterioară │0│
│ │completă prin împingerea în sus │ │
│ │cu mâinile │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să mişte partea │ │
│ │superioară a corpului ≥ 30º în │ │
│ │toate direcţiile din poziţie │1│
│ │verticală, dar nu se poate │ │
│ │împinge vertical, ca în │ │
│ │descrierea de mai sus │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să mişte partea │ │
│ │superioară a corpului ≤ 30º │2│
│ │dintr-o parte în cealaltă │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil de a schimba poziţia │ │
│ │părţii superioare a corpului, nu │3│
│ │poate sta fără suport total al │ │
│ │trunchiului şi capului │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a mişca braţele. │N│
│5 │Puteţi mişca degetele, mâinile şi│/│
│ │braţele împotriva gravitaţiei? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să ridice braţele │ │
│ │deasupra capului cu sau fără │0│
│ │mişcări compensatorii │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil să ridice braţele │ │
│ │deasupra capului, dar capabil să │ │
│ │ridice antebraţele împotriva │1│
│ │gravitaţiei, de ex. mâinile la │ │
│ │gură cu/fără suport al coatelor │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil să ridice antebraţele │ │
│ │împotriva gravitaţiei, dar │ │
│ │capabil să îşi folosească mâinile│2│
│ │împotriva gravitaţiei atunci când│ │
│ │antebraţele sunt susţinute │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil să utilizeze mâinile │ │
│ │împotriva gravitaţiei dar capabil│3│
│ │să îşi utilizeze degetele │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a-şi utiliza │N│
│6 │mâinile şi braţele pentru a │/│
│ │mânca. Puteţi descrie cum │A│
│ │mâncaţi? │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să bea şi să mânânce fără│0│
│ │suport al coatelor │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Mănâncă şi bea cu suport al │1│
│ │coatelor │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Mănâncă şi bea cu suport al │ │
│ │coatelor, cu ajutorul suplimentar│2│
│ │al mâinii opuse şi/sau al │ │
│ │ustensilelor ajutătoare │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Trebuie hrănit │3│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a se întoarce în │N│
│7 │pat. Cum vă întoarceţi în pat pe │/│
│ │parcursul nopţii? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Capabil să se întoarcă în pat cu │0│
│ │aşternuturi │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Are nevoie de ajutor să se │ │
│ │întoarcă în pat sau se poate │1│
│ │întoarce în anumite direcţii │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil să se întoarcă în pat. │ │
│ │Trebuie întors de 0-3 ori pe │2│
│ │parcursul nopţii │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil să se întoarcă în pat. │ │
│ │Trebuie întors de 2-4 ori pe │3│
│ │parcursul nopţii │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a tuşi. Cum tuşiţi │N│
│8 │atunci când trebuie să o faceţi? │/│
│ │ │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate tuşi eficient │0│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Are dificultăţi în a tuşi şi │ │
│ │uneori necesită ajutor │1│
│ │suplimentar manual. Capabil să │ │
│ │îşi curăţe gâtul │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necesită mereu ajutor când │ │
│ │trebuie să tuşească. Este posibil│ │
│ │să tuşească în anumite poziţii şi│2│
│ │cu ajutor suplimentar manual, │ │
│ │ustensile ajutătoare │ │
│ │(air-stacking) etc. │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Incapabil să tuşească. Necesită │ │
│ │aspiraţie şi/sau tehnici de │ │
│ │hiperventilaţie sau respiraţie │3│
│ │intermitentă cu presiune pozitivă│ │
│ │(IPPB) pentru a putea menţine │ │
│ │căile aeriene libere │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a vorbi. Puteţi │ │
│ │vorbi în aşa fel încât ceea ce │N│
│9 │spuneţi să fie înţeles dacă staţi│/│
│ │în punctul cel mai îndepărtat al │A│
│ │unei camere mari? │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Discurs puternic. Capabil să │0│
│ │cânte sau să vorbească tare │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Vorbeşte normal, dar nu poate │1│
│ │ridica tonul │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Vorbeşte cu ton scăzut şi │ │
│ │necesită o respiraţie după 3-5 │2│
│ │cuvinte │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Vorbirea este greu de înţeles de │ │
│ │către cei care nu fac parte │3│
│ │dintre rudele apropiate │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Stare de bine fizică. Aceasta se │ │
│ │referă doar la insuficienţa │N│
│10│respiratorie (vezi manualul). │/│
│ │Utilizează categoriile ca │A│
│ │întrebări. │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu se plânge, se simte bine │0│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Oboseşte uşor. Are dificultăţi în│ │
│ │a se odihni într-un scaun sau în │1│
│ │pat │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │A pierdut din greutate, şi-a │ │
│ │pierdut pofta de mâncare, îi este│2│
│ │frică să adoarmă noaptea, doarme │ │
│ │prost │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │La cele de la scorul 2 se adaugă │ │
│ │simptome adiţionale: schimbări în│ │
│ │starea de spirit, dureri │3│
│ │abdominale, palpaţii, │ │
│ │transpiraţii │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Fatigabilitate pe parcursul │N│
│11│zilei. Trebuie să vă organizaţi │/│
│ │ziua sau să vă odihniţi pentru a │A│
│ │evita să deveniţi prea obosiţi? │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu devine obosit pe parcursul │0│
│ │zilei. │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necesită limitarea activităţii │ │
│ │pentru a evita să devină prea │1│
│ │obosit │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necestiă limitarea activităţii şi│ │
│ │o perioadă de pauză pentru a │2│
│ │evita să devină prea obosit │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Devine obosit pe parcursul zilei │ │
│ │chiar dacă se odihneşte şi îşi │3│
│ │limitează activitatea │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Controlul capului. De cât suport │N│
│12│al capului aveţi nevoie în │/│
│ │scaunul dvs. cu rotile? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu necesită suport al capului │0│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necesită suport al capului atunci│ │
│ │când urcă sau coboară o pantă (o │1│
│ │rampă standard de 15º) │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Necesită suport al capului atunci│2│
│ │când conduce scaunul cu rotile │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Atunci când stă nemişcat într-un │ │
│ │scaun cu rotile necesită suport │3│
│ │al capului │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Abilitatea de a controla o manetă│N│
│13│(joystick). Ce tip de manetă │/│
│ │folosiţi pentru a controla │A│
│ │scunul? │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Foloseşte o manetă clasică, fără │0│
│ │adaptări speciale │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Foloseşte o manetă adaptată sau │ │
│ │are scaunul modificat ca să poată│1│
│ │folosi maneta │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Foloseşte alte metode pentru │ │
│ │direcţionarea scaunului decât │ │
│ │maneta, cum ar fi sisteme de │2│
│ │suflat/aspirat sau conducerea │ │
│ │prin scanare │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu poate folosi scaunul cu │ │
│ │rotile; are nevoie de altă │3│
│ │persoană pentru manevrarea lui │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Consistenţa mâncării.Este nevoie │N│
│14│de modificarea mâncării în orice │/│
│ │fel pentru a o putea consuma? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate consuma mâncăruri cu orice │0│
│ │consistenţă │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Mănâncă feliat sau bucăţele mici │ │
│ │de mâncare sau evită mâncarea │1│
│ │tare sau gumoasă │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Mănâncă doar mâncarea făcută │2│
│ │piure sau tocată │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Principala metodă de hrănire este│3│
│ │cu ajutorul unui pai │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Mâncatul (cu sau fără asistenţă).│N│
│15│Cât durează să mănânce o masă │/│
│ │întreagă? │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate mânca o masă întreagă │ │
│ │simultan cu ceilalţi participanţi│0│
│ │la masă │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate mânca o masă întreagă │ │
│ │simultan cu ceilalţi doar dacă │ │
│ │este încurajat sau are nevoie de │1│
│ │timp adiţional (aproximativ 10 │ │
│ │min.) │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate mânca o masă întreagă dar │ │
│ │necesită substanţial mai mult │ │
│ │timp faţă de ceilalţi care │2│
│ │consumă aceeaşi masă (15 min sau │ │
│ │mai mult) │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu poate mânca o masă întreagă │ │
│ │nici dacă i se oferă timp │3│
│ │adiţional sau asistenţă │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Înghiţire. Aveţi vreodată │N│
│16│probleme la înghiţit? │/│
│ │ │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu are niciodată probleme când │ │
│ │înghite şi nu se îneacă niciodată│0│
│ │cu mâncare sau cu apă │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate avea ocazional (mai rar de │ │
│ │o dată pe lună) probleme la │1│
│ │înghiţirea anumitor alimente sau │ │
│ │se îneacă ocazional │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Are regulat probleme la consumul │ │
│ │mâncării sau al băuturii sau se │ │
│ │îneacă cu mâncare sau băutură │2│
│ │(mai frecvent decât o dată pe │ │
│ │lună) │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Are probleme la înghiţirea │3│
│ │salivei sau a secreţiilor │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Folosirea mâinii. Pe care dintre │N│
│17│aceste activităţi le puteţi face?│/│
│ │ │A│
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate desface capacul unei sticle│ │
│ │de apă sau a unui suc, desfăcând │0│
│ │sigiliul │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Poate scrie două rânduri sau să │ │
│ │folosească tastatura │1│
│ │calculatorului │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Se poate semna sau poate trimite │ │
│ │un mesaj text sau poate folosi │2│
│ │telecomanda │ │
├──┼─────────────────────────────────┼─┤
│ │Nu poate folosi mâinile │3│
├──┴─────────────────────────────────┼─┤
│SCOR TOTAL/51 │ │
└────────────────────────────────────┴─┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Comentarii. Motive pentru care │
│Întrebările de mai sus nu s-au putut │
│aplica. (N/A) │
├──────────────────────────────────────┤
│Intervenţie chirugicală (rugăm │
│menţionarea datei şi tipul operaţiei) │
├──────────────────────────────────────┤
│Data începerii folosirii ventilaţiei │
│asistate şi tipul. │
├──────────────────────────────────────┤
│Înălţime. │
├──────────────────────────────────────┤
│Greutate. │
├──────────────────────────────────────┤
│FVC (capacitatea vitală forţată) │
├──────────────────────────────────────┤
│FVC% │
├──────────────────────────────────────┤
│scorul Brooke │
└──────────────────────────────────────┘
" 36. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM I. Indicaţie: Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat. II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară, 2. Tripla terapie: a. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară b. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi pioglitazona la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară c. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi 1SGLT2 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară d. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară III. Doze şi mod de administrare Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 şi > 15 ml/minut/1,73 mp). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/l,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbAl c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente (greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcţiei renale. Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia. Hipoglicemie Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulina să aibă risc crescut de apariţie a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină. VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 37. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM I. Indicaţie: Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente hipoglicemiante: metformin, insulina pentru tratamentul diabetului zaharat. II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. 2. Tripla terapie: Empagliflozinum cu Metformin şi Insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară III. Doze şi mod de administrare Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în terapie asociată cu metformin. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/l,73 mp şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. IV. Monitorizarea tratamentului de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică paraclinic: parametrii de echilibru metabolic {glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbAlc la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Precauţii Generale DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoză diabetică. Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital şi cazuri letale la pacienţi trataţi cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecţiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/1 (250 mg/dl). Nu se cunoaşte dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariţie în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăţi de respiraţie, confuzie, fatigabilitate neobişnuită sau somnolenţă. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienţii unde se suspectează sau este diagnosticată prezenţa CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care sunt spitalizaţi în vederea efectuării unor intervenţii chirurgicale majore sau care au afecţiuni acute severe. în ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniţia tratamentul cu empagliflozin, trebuie luaţi în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienţii care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienţii cu rezervă funcţională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienţi cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluţie lentă la adulţi (LADA) sau pacienţi cu antecedente de pancreatită), pacienţii cu afecţiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienţii la care se reduc dozele de insulină şi pacienţii cu o creştere a cererii de insulină din cauza afecţiunilor acute, a intervenţiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizaţi cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienţii care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat şi rezolvat un alt factor precipitant evident. Siguranţa şi eficacitatea empagliflozin la pacienţii cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită şi empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienţilor cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienţii cu diabet tip 1 sunt trataţi cu inhibitori de SGLT2. Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi 1. Insuficienţă renală*) *) Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţii adverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZ1NUM extins, Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu cRFG > 60 ml/min/1,73 mp sau CICr > 60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie iniţiată la pacienţi cu RFGc < 60 ml/min/1,73 mp sau CICr < 60 ml/min. La pacienţii care tolerează empagliflozin, la care valorile eRFG scad în mod persistent sub 60 ml/min/1,73 mp sau CICr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menţinută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienţii cu valori ale eRFG aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 nr sau cu valori ale CICr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia. 2. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi. 3. Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin. 4. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 38. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263 cod (L04AA26): DCI BELEFLUIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263 cod (L04AA26): DCI LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: DCI BELIMUMABUM**1 I. INTRODUCERE 1.1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranţei la "self " şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii anti-fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului şi metabolicilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni de complement cum este Clq), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a 11-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a IiI-a (C2, C4), induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi tisulare caracteristice bolii. 1.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie crescută de pacienţi (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri-viscerale. 1.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare SLICC ("Systemic Lupus Internaţional Colaborating Clinics" din 2012, prezentate în Tabelul I. De menţionat faptul că aceste criterii sunt cumulative şi nu necesită să fie prezente simultan. îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC necesită: a) fie îndeplinirea a cel puţin 4 criterii SLICC (cu cel puţin 1 criteriu clinic şi cel puţin 1 criteriu imunologic), b) fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA) sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi. Tabel 1. Criteriile de clasificare SLICC pentru LES
┌───────────────────┬──────────────────┐
│criterii clinice │criterii │
│ │imonologice │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1. lupus cutanat │ │
│acut, incluzând │ │
│rash malar (nu │ │
│luaţi în │ │
│considerare dacă │ │
│este malar │ │
│discoid), lupus │ │
│bulos, varianta de │ │
│necroliză │ │
│epidermică toxică, │ │
│rash │ │
│maculo-papular, │ │
│rash de │ │
│fotosensibilitate │ │
│(în absenşa │ │
│dermatomiozitei) │ │
│SAU lupus cutanat │ │
│subacut (leziuni │ │
│psoriaziforme │ │
│ne-indurate şi/sau │ │
│leziuni policiclice│ │
│anulare care se │ │
│vindecă fără │ │
│cicatrice, deşi │ │
│ocazional cu │ │
│depigmentare sau │ │
│teleangiectazii │ │
│post-inflamatoare).│ │
│2. lupus cutanat │ │
│cronic, incluzând: │ │
│rash discoid clasic│ │
│(fie localizat- │ │
│deasupra gâtului │ │
│sau generalizat – │ │
│deasupra şi │ │
│dedesubtul │ │
│gâtului), lupus │ │
│hipertrofic │ │
│(verucos), │ │
│paniculita lupică │ │
│(profundus), lupus │ │
│mucosal, lupus │ │
│eritematos tumidus,│ │
│lupus chillblains, │ │
│overlap lupus │ │
│discoid cu lichel │ │
│plan. │ │
│3. ulcere orale │ │
│(palat bucal, │ │
│limbă) SAU ulcere │ │
│nazale (în absenţa │ │
│altor cauze cum │ │
│sunt vasculita, │ │
│boala Behcet, boală│ │
│intestinală │ │
│inflamatoare, │ │
│artrita reactivă, │ │
│alimente acide şi │ │
│infecţii – de │ │
│exemplu cu │ │
│herpesvirusuri.) │ │
│4. alopecia │ │
│necicatrizantă: │ │
│subţierea difuză │ │
│sau fragilitatea │ │
│părului cu fire de │1. ANA pozitivi │
│păr vizibil rupte, │peste valoarea de │
│(în absenţa altor │referinţă a │
│cauze cum sunt │laboratorului │
│alopecia areata, │2. ac. anti-ADNdc │
│medicamentele, │pozitivi peste │
│deficienţa de fier │valoarea de │
│şi alopecia │referinţă a │
│androgenică). │laboratorului sau │
│5. sinovita a cel │dublul │
│puţin 2 articulaţii│intervalului de │
│(caracterizată │referinţă dacă │
│clinic prin │sunt testaţi prin │
│tumefacţie sau │ELISA. │
│lichid │3. ac. anti-Sm │
│intra-articular) │pozitivi. │
│SAU artralgii în │4. ac. │
│cel puţin 2 │anti-fosfolipidici│
│articulaţii cu │pozitivi – oricare│
│redoare matinală de│dintre următorii: │
│cel puţin 30 │anticoagulant │
│minute. │lupic pozitiv; │
│6. serozita: │test „rapid plasma│
│pleurezie tipică │reagin” (RPR) fals│
│mai mult de o zi │pozitiv; titru │
│SAU lichid pleural │mediu sau crescut │
│SAU frecătură │de ac. │
│pleurală SAU durere│anti-cardiolipină │
│pericardică tipică │(IgA, IgG, IgM); │
│(durere la │ac. anti-β │
│clinostatism │glicoproteină I │
│ameliorată în │pozitivi (IgA, │
│ortostatism) pentru│IgG, IgM). │
│mai mult de o zi │5. complement │
│SAU lichid │scăzut: C3 scăzut │
│pericardic SAU │sau C4 scăzut sau │
│frecătură │CH50 scăzut │
│pericardică SAU │6. test Coombs │
│pericardită pe │direct pozitiv, în│
│electrocardiogramă │absenţa anemiei │
│(în absenţa altor │hemolitice. │
│cauze cum sunt │ │
│infecţiile, uremia,│ │
│sindromul │ │
│Dressler). │ │
│7. afectare renală:│ │
│raport │ │
│proteine-creatinină│ │
│în urină (SAU │ │
│proteinurie pe 24 │ │
│de ore) │ │
│reprezentând 500 mg│ │
│/24 ore SAU │ │
│cilindri hematici. │ │
│8. afectare │ │
│neurologică: crize │ │
│epileptice, │ │
│psihoză, │ │
│mononevrita │ │
│multiplex (în │ │
│absenţa altor cauze│ │
│cum sunt vasculita │ │
│primară), mielita, │ │
│neuropatii │ │
│periferice sau │ │
│caniene (în absenţa│ │
│altor cauze │ │
│cunoscute cum sunt │ │
│vasculitele │ │
│primare, │ │
│infecţiile, │ │
│diabetul zaharat), │ │
│stări confuzionale │ │
│acute (în absenţa │ │
│altor cauze │ │
│cunoscute incluzând│ │
│toxice/metabolice, │ │
│uremia, │ │
│medicamentele). │ │
│9. anemia │ │
│hemolitică │ │
│10. leucopenia (< │ │
│4000/mmc cel puţin │ │
│o dată, în absenţa │ │
│altor cauze cum │ │
│sunt sindromul │ │
│Felty, medicamente,│ │
│hipertensiunea │ │
│portală) SAU │ │
│limfopenia (< 1000/│ │
│mmc cel puţin o │ │
│dată, în absenţa │ │
│altor cauze cum │ │
│sunt │ │
│glucocorticoizii, │ │
│medicamentele, │ │
│infecţiile). │ │
│11. trombocitopenia│ │
│(< 100000/mmc cel │ │
│puţin o dată, în │ │
│absenţa altor cauze│ │
│cum sunt │ │
│medicamentele, │ │
│hipertensiunea │ │
│portală, purpura │ │
│trombotică │ │
│trombocitopenică). │ │
└───────────────────┴──────────────────┘
ANA - anticorpi antinucleari; ADNdc-acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA -enzyme-linked inimunosorbent assay: LES - lupus eritematos sistemic; SLICC - Systemic Lupus Internaţional Collaborating Clinics. II. MANAGEMENTUL LES Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab. II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacienţii pediatrici cu LES diagnosticul şi evaluarea bolii, recomandările de tratament, dozele şi schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienţi; interpretarea testelor de laborator va tine cont de valorile normale ajustate funcţie de vârstă. II.1.1. Măsuri generale: - evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30; – evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone); – dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.); – prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ţinta LDL-colesterol <100 mg/dL), renunţarea la fumat; – prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 Ui/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat < 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni; – prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu Pneumocystis jirovecii la pacienţii în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison; – imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală şi anti-hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) şi vaccinare antipneumococică (pacienţii cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcţional şi deficitului de complement); este contraindicată la aceşti pacienţi imunizarea cu vaccinuri vii; – sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie; – prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină; – screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc, II.1.2. Terapie farmacologică a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES: - glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacienţii pediatrici) în funcţie de afectarea de organ. în formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4-6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienţii rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenţie particulară trebuie acordata riscului de reacţii adverse după corticoterapie la pacienţii cu LES pediatric, inclusiv în perspectiva afectării ireversibile a procesului de creştere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate dozele şi durata de tratament cele mai mici posibil. – imunomodulatoarele: – antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kgcorp) oral. Pentru pacienţii pediatrici cu LES doza nu va depăşi 5mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului). – dapsona (utilizata doar la adulţi) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. – imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico-rezistente. – ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăşi dozele recomandate la adulţi). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH ("Naţional Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/mp suprafaţă corporală, în cazurile de LES pediatrie se începe cu 500 mg/mp suprafaţă corporală, cu posibila creştere funcţie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardita, nefrită etc.). incidenţa crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistita hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi vomă. Administrarea de MESNA (2- mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer. Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică);genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiurectic). – azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă. – micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/m2 de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii. – ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se depăşi dozele recomandate la adulţi. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor). – metofrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10- 15mg/mp/săptămână, (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). – leflunomida {utilizată doar la adulţi) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). – tratamentul simptomatic: – antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). – în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic). b) Terapii medicamentoase biologice în LES Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgGl direcţionat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii în vârsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii. II.2. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab şi se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA- SLEDAI ("Safety of Estrogens in Lupus Naţional Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0-105, cu următoarea semnificaţie: - 0: remisiune completă; – 1-5: activitate uşoară; – 6-10: activitate moderată; – 11-19: activitate intensă; – > 20: activitate foarte intensă. Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens in Lupus Naţional Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă. Figura 1. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) (a se vedea imaginea asociată) Tabel 2. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES
┌───────────────┬─────────────────────┬────┐
│ │definiţie │scor│
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │debut recent (în │ │
│ │ultimele 10 zile). Se│ │
│ │exclud boli │ │
│crize │metabolice, infecţii,│ │
│epileptice │medicamente, crize │8 │
│ │epileptice cauzate de│ │
│ │leziuni nervoase │ │
│ │ireversibile │ │
│ │anterioare. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │afectarea capacităţii│ │
│ │de a funcţiona în │ │
│ │activitatea normală │ │
│ │din cauza tulburării │ │
│ │severe în percepţia │ │
│ │realităţii. Include: │ │
│ │halucinaţii, │ │
│ │incoerenţă, asociaţii│ │
│psihoză │marcat imprecise, │8 │
│ │conţinut sărăcit al │ │
│ │gândirii, gândire │ │
│ │marcat ilogică, │ │
│ │comportament bizar, │ │
│ │catatonic sau │ │
│ │dezorganizat. Se │ │
│ │exclud uremia şi │ │
│ │medicamentele │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │funcţie mentală │ │
│ │alterată cu afectarea│ │
│ │orientării, memoriei │ │
│ │şi a altor funcţii │ │
│ │intelectuale, cu │ │
│ │debut rapid şi │ │
│ │caracteristici │ │
│ │clinice fluctuante. │ │
│ │Include: tulburarea │ │
│ │stării de conştienţă │ │
│ │cu reducerea │ │
│ │capacităţii de │ │
│ │concentrare şi │ │
│sindrom organic│incapacitatea de │ │
│cerebral │susţinere a atenţiei │8 │
│ │la mediu, plus cel │ │
│ │puţin 2 din │ │
│ │următoarele: │ │
│ │tulburare a │ │
│ │percepţiei, vorbire │ │
│ │incoerentă, insomnia │ │
│ │sau somnolenţa │ │
│ │diurnă, creşterea sau│ │
│ │descreşterea │ │
│ │activităţii │ │
│ │psihomotorii. Se │ │
│ │exclud boli │ │
│ │metabolice, infecţii │ │
│ │şi medicamentele. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │modificări oculare şi│ │
│ │retiniene de lupus. │ │
│ │Include: corpi │ │
│ │citoizi, hemoragii │ │
│ │retiniene, exudat │ │
│afectare │seros sau hemoragii │8 │
│vizuală │în coroidă, nevrită │ │
│ │optică. Se exclud │ │
│ │hipertensiunea │ │
│ │arterială, │ │
│ │medicamentele şi │ │
│ │infecţiile. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │neuropatie senzitivă │ │
│afectarea │sau motorie a unui │ │
│nervilor │nerv cranian, cu │8 │
│cranieni │debut recent. Include│ │
│ │vertijul din cadrul │ │
│ │bolii. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cefalee severă │ │
│ │persistentă: poate fi│ │
│cefalee lupică │migrenoasă, dar │8 │
│ │trebuie să fie │ │
│ │neresponsivă la │ │
│ │analgezice opiacee. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │accident │ │
│ │cerebrovascular cu │ │
│ │debut recent. Se │ │
│cerebrovascular│exclude │8 │
│ │arterioscleroza şi │ │
│ │hipertensiunea │ │
│ │arterială. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │ulceraţie, gangrenă, │ │
│ │noduli dureroşi ai │ │
│ │degetelor, infarct │ │
│ │periunghial, │ │
│vascultiă │hemoragie subunghială│8 │
│ │„în aşchie” SAU │ │
│ │vasculită confirmată │ │
│ │prin biopsie sau prin│ │
│ │angiogramă │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cel puţin 2 │ │
│ │articulaţii cu durere│ │
│ │şi semne de │ │
│artrită │inflamaţie (durere la│4 │
│ │examinare, tumefacţie│ │
│ │sau lichid │ │
│ │articular). │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere sau slăbiciune│ │
│ │a musculaturii │ │
│ │proximale asociate cu│ │
│ │nivele crescute de CK│ │
│ │/aldolaza SAU │ │
│miozită │modificări │4 │
│ │electromiografice de │ │
│ │afectare musculară │ │
│ │SAU miozită │ │
│ │confirmată prin │ │
│ │biopsie musculară. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│cilindri │cilindri hematici, │ │
│urinari │granulari sau │4 │
│ │eritrocitari. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 5 eritrocite/câmp │ │
│ │microscopic. Se │ │
│hematurie │exclud litiază, │4 │
│ │infecţiile, alte │ │
│ │cauze │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 0,5 g/24 de ore, │ │
│proteinurie │debut nou sau │4 │
│ │creştere recentă cu │ │
│ │0,5/24 de ore. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 5 leucocite/câmp │ │
│piurie │microscopic. Se │4 │
│ │exclude infecţia. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │rash lupic │ │
│rash │inflamator, nou │2 │
│ │apărut sau recurent. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cădere curentă a │ │
│alopecie │părului, anormală, │2 │
│ │localizată sau │ │
│ │difuză. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │ulcere nazale sau │ │
│ulcere mucoase │orale, nou apărute │2 │
│ │sau recurente │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere toracică │ │
│ │pleuritică clasică şi│ │
│ │severă SAU frecătură │ │
│pleurezie │pleurală SAU │2 │
│ │pleurezie SAU │ │
│ │pahipleurită recentă │ │
│ │cauzată de boală. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere pericardică │ │
│ │clasică şi severă SAU│ │
│pericardită │frecătură pericardică│2 │
│ │SAU lichid pericardic│ │
│ │SAU confirmare │ │
│ │electrocardiografică.│ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │scăderea nivelului de│ │
│complement │CH50, C3 sau C4 sub │2 │
│scăzut │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 25% legare a │ │
│ │ADN-ului la testul │ │
│creşterea │Farr SAU peste │2 │
│legării ADN │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului prin│ │
│ │ELISA │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│febră │> 38º C în absenţa │1 │
│ │infecţiei. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│trombocitopenie│< 100000/mmc │1 │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │< 3000/mmc în absenţa│ │
│leucopenie │unor cauze │1 │
│ │medicamentoase. │ │
└───────────────┴─────────────────────┴────┘
Tabel 3. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Puseu de boală uşor│Puseu de boală │
│sau moderat [ ] │sever [ ] │
├───────────────────┼──────────────────┤
│= creşterea SLEDAI │[ ] creşterea │
│cu > 3 puncte │SLEDAI cu > 12 │
│ │puncte │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │[ ] apariţie nouă │
│ │sau agravare: │
│ │neuro-lupus; │
│ │vasculită; │
│[ ] apariţie nouă │nefrită; │
│sau agravare: │miozită; │
│lupus cutanat │trombocite < 60000│
│(discoid, rash, │/mmc; │
│profundus, │anemia │
│vasculită cutanată,│(hemoglobină < 7 g│
│bulos); │/dL) sau scăderea │
│ulcere │hemoglobinei cu > │
│nazo-faringiene; │3 g/dL; │
│pleurită; │manifestări care │
│pericardită; │necesită dublarea │
│artrită; │dozelor de │
│febră în cadrul │glucocorticoizi │
│bolii. │sau doze de > 0,5 │
│ │mg/kg corp/zi de │
│ │spitalizare │
│ │echivalent │
│ │prednison. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│[ ] creşterea dozei│[ ] tratament cu │
│dar nu peste > 0,5 │glucocorticoizi în│
│mg/kg corp/zi │doză de > 0,5 mg/ │
│echivalent │kg corp/zi │
│prednison │echivalent │
│ │prednison │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │[ ] adăugarea │
│[ ] adăugarea │imunosupresoarelor│
│antiinflamatoarelor│(ciclofosfamidă, │
│nesteroidiene sau a│azatioprină, │
│antimalaricelor de │metroxat) sau │
│sinteză │spitalizare pentru│
│ │LES │
├───────────────────┼──────────────────┤
│[ ] creşterea PGA │[ ] creşterea PGA │
│cu ≥ 1, dar nu cu >│cu > 2,5 │
│2,5 │ │
└───────────────────┴──────────────────┘
II.3. Tratamentul cu belimumab II.3.1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. vârsta peste 18 ani pentru pacienţi adulţi; vârsta intre 5 şi 18 ani pentru pacienţi pediatrici 2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare SLICC; 3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI > 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător): - hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicaţia de belimumab); – azatioprină 1 -2,5 mg/kg corp/zi; – micofenolat mofetil 1-3 g/zi; – ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi; – metotrexat 15-20 mg/săptămână; – leflunomida 10-20 mg/ zi; – ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi). 4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător). 5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab): - anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); – anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); – anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); 6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). 7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). II.3.2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul cu belimumab 1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie >1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei < 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). 2. LES cu afectare neurologică severă curentă. 3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. 4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. 5. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant. 6. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA serie < 10 mg/dL). 7. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. 8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. 9. sarcina şi alăptarea. 10. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă. 11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. 12. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, iară avizul medicului oncolog. 13. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului; 14. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. 15. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. 16. pierderea calităţii de asigurat. 17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi. II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia. Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii: 1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puţin 4 puncte faţă de iniţiere. 2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puţin 50% faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab. 3. reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) cu cel puţin o unitate faţă de iniţiere. 4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. Tratamentul cu belimumab se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul cu belimumab. Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi. II.3.4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab. II.3.5. Administrarea tratamentului cu belimumab - Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. – Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0,14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. – Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile SLICC (2012); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament); – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI; – evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA); – evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Targu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 39. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) I. Indicaţie: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2). II. Criterii de includere în tratamentul specific: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINT: + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. Doze şi mod de administrare ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferenţierea între concentraţiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului) ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulina glargin, în combinaţie cu 5 - 20 pg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40) ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 10 - 20 pg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare. Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează. Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altui decât melformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, pentru a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10μg:
┌─────────────────┬──────────────────────────────┐
│ │Tratament anterior │
│ ├────────────┬────────┬────────┤
│ │Tratament │ │ │
│ │antidiabetic│Insulină│Insulină│
│ │oral │glargin │glargin │
│ │(pacienţi │(100 │(100 │
│ │netrataţi cu│unităţi/│unităţi/│
│ │insulină) │ml)**) ≥│ml)**) ≥│
│ │sau cu un │20 şi ≤ │30 şi ≤ │
│ │agonist al │30 │60 │
│ │receptorului│unităţi │unităţi │
│ │GLP-1) │ │ │
├────────┬────────┼────────────┼────────┼────────┤
│ │ │ │20 │ │
│ │Stiloul │10 trepte de│trepte │ │
│ │injector│dozare (10 │de │ │
│ │(pen-ul)│unităţi/ 5 │dozare │ │
│Doza │Suliqua │µg)*) │(20 │ │
│iniţială│(10- 40)│ │unităţi/│ │
│şi │ │ │10 µg)*)│ │
│stiloul ├────────┼────────────┼────────┼────────┤
│injector│ │ │ │30 │
│(pen-ul)│Stiloul │ │ │trepte │
│ │injector│ │ │de │
│ │(pen-ul)│ │ │dozare │
│ │Suliqua │ │ │(30 │
│ │(30- 60)│ │ │unităţi/│
│ │ │ │ │10 µg)*)│
└────────┴────────┴────────────┴────────┴────────┘
*) unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/μg lixisenatidă **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită: ● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). ● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 2μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ea injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabila masă. Ajustarea dozei Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). ● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen- ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). ● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). ● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei. Atenţionări speciale; 1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei m funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată. 2. Insuficienţă renală COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. 3. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). 4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbAlc), 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun, IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Precauţii COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 1. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea Ia hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) -activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. 2. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. în cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 3. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi. 4. Insuficienţă renală severă La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal 5. Medicamente administrate concomitent Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală, COMBINAŢII {INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) 6. Deshidratare: Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII {INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. 7. Formare de anticorpi Administrarea COMBINAŢII {INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. în cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Evitarea erorilor de medicaţie Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut. Grupe de pacienţi neinvestigate Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă şi inhibitori ai co- transportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2). Reacţii adverse a. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale. Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii. b. Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem. c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii. d. Reacţii la nivelul locului de injectare.- Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum) VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog. la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum); precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate." 40. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM I. Indicaţii Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului. II. Criterii de includere în tratamentul specific: Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindionă, când acestea, împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat. Terapie triplă asociată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi tiazolidindionă sau metformin şi insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat. III. Doze şi mod de administrare 1. Doze A. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată. B. Asocierea. Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinaţia metformină şi tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină şi tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat iniţial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree. Asocierea cu insulina Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin şi insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină şi monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii. Pentru combinaţia metformină şi insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienţilor insuficient controlaţi cu metformin şi insulină, care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eşecul terapiei cu: insulină + metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze iniţiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg. La Grupe speciale de pacienţi - Pacienţi vârstnici (> 65 de ani) – Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pacienţi cu insuficienţă renală - La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţa terapeutică la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal şi prin urmare liraglutid nu este indicat la aceste grupe de pacienţi. - Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. – Copii şi adolescenţi La adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani. 2. Mod de administrare Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul şi momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil. IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor ti menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile) - Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. – Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienţii insulino-dependenţi. Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) şi, de aceea, liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la aceşti pacienţi. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică diabetică este limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la aceşti pacienţi deoarece este asociată cu reacţii adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greaţă, vărsături şi diaree. Pancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea liraglutid nu trebuie reluată. - Boala tiroidiană: Reacţiile adverse tiroidiene, cum este guşa, au fost raportate în studiile clinice şi în mod special la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene pre-existente. De aceea, liraglutid trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. – Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree. – Deshidratarea: La pacienţii trataţi cu liraglutid au fost raportate semne şi simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu liraglutidum trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi pentru a lua măsuri de precauţie că să evite pierderea de lichide. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune A. Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacţiune nu au evidenţiat nicio întârziere a absorbţiei, relevantă clinic şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei. Câţiva pacienţi trataţi cu liraglutid au raportat cel puţin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. B. Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici. Este necesară monitorizarea frecventă a INR după iniţierea tratamentului cu liraglutid la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici. C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepţionale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt. Alăptarea Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân. Fertilitatea Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilităţii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Liraglutid nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree. Reacţii adverse Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la Liraglutid. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1 000 şi < 1/100); rare (> 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile), în cadrul fiecărei clase de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la utilizarea Liraglutid
┌─────────────────┬─────────┬───────────────┬────────────┬───────────┬───────────┐
│Aparate sisteme │Foarte │Frecvente │Mai puţin │Rare │Foarte rare│
│şi organe │frecvente│ │frecvente │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Infecţii şi │ │Rinofaringită │ │ │ │
│infestări │ │Bronşită │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări ale │ │ │Reacţii │ │ │
│sistemului │ │ │anafilactice│ │ │
│imunitar │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │Hipoglicemie │ │ │ │
│Tulburări │ │Anorexie │ │ │ │
│metabolice şi de │ │Scăderea │Deshidratare│ │ │
│nutriţie │ │apetitului │ │ │ │
│ │ │alimentar │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări ale │ │Cefalee │ │ │ │
│sistemului nervos│ │Ameţeli │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări │ │Creşterea │ │ │ │
│cardiace │ │frecvenţei │ │ │ │
│ │ │cardiace │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │Vărsături │ │ │ │
│ │ │Dispepsie │ │ │ │
│ │ │Durere în │ │ │ │
│ │ │abdomenul │ │ │ │
│ │ │superior │ │ │ │
│ │ │Constipaţie │ │ │Pancreatită│
│Tulburări │Greaţă │Gastrită │Evacuare │Obstrucţie │(incluzând │
│gastrointestinale│Diaree │Flatulenţă │gastrică │intestinală│pancreatita│
│ │ │Distensie │întârziată │ │necrozantă)│
│ │ │abdominală │ │ │ │
│ │ │Boală de reflux│ │ │ │
│ │ │gastroesofagian│ │ │ │
│ │ │Disconfort │ │ │ │
│ │ │abdominal │ │ │ │
│ │ │Dureri dentare │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări │ │ │Litiază │ │ │
│hepatobiliare │ │ │biliară │ │ │
│ │ │ │Colecistită │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Afecţiuni │ │Erupţie │ │ │ │
│cutanate şi ale │ │cutanată │Urticarie │ │ │
│ţesutului │ │tranzitorie │Prurit │ │ │
│subcutanat │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │ │Afectarea │ │ │
│Tulburări renale │ │ │funcţiei │ │ │
│şi ale căilor │ │ │renale │ │ │
│urinare │ │ │Insuficienţă│ │ │
│ │ │ │renală acută│ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări │ │Oboseală │ │ │ │
│generale şi la │ │Reacţii la │ │Febră │ │
│nivelul locului │ │locul de │ │ │ │
│de administrare │ │injectare │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │Valori crescute│ │ │ │
│ │ │ale │ │ │ │
│Investigaţii │ │lipazemiei*) │ │ │ │
│diagnostice │ │Valori crescute│ │ │ │
│ │ │ale │ │ │ │
│ │ │amilazemiei*) │ │ │ │
└─────────────────┴─────────┴───────────────┴────────────┴───────────┴───────────┘
*) din studii clinice controlate de fază 3b şi 4 numai când sunt măsurate. Hipoglicemia Hipoglicemia severă poate apărea mai puţin frecvent şi a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree. Reacţii adverse gastro-intestinale Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puţin un episod de greaţă şi cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost uşoare sau moderate şi au fost dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului. Pacienţii cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min şi respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid. Reacţii adverse la nivelul locului de injectare Prurit, edem uşor, erupţie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare. Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită. Reacţii alergice: Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţie cutanată tranzitorie şi prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea şi edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid. Supradozaj La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu şi hipoglicemie severă. În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere corespunzător, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet sau medici desemnaţi." 41. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC I. Indicaţii Tratamentul diabetului zaharat la adulţi II. Criterii de includere în tratamentul specific: Pacienţi adulţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină III. Doze şi mod de administrare Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir. La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus. La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar. Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente. ● Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per injecţie, în trepte de 1 unitate. Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei. Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice. Iniţierea tratamentului. ● La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei. ● La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei. ● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente. a. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei. Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză la: - schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba – schimbarea insulinei glargin (300 unităţi/ml) cu Tresiba b. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcţie de răspunsul glicemic. Combinaţii terapeutice Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (cu vârsta > 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Insuficienţă renală şi hepatică - Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Mod de administrare Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de câte o unitate. ● Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă. ● Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia. ● Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile). VI. Precauţii, atenţionări Precauţii speciale pentru utilizare. a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară. b. Creşterea/Scăderea necesarului de insulină. Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie. c. Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei. d. Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă. e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. f. Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei. g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti-insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune. Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină: - Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide. Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină: - Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol. Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea. a. Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. b. Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată. Reacţii adverse Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1 000 şi < 1/100); rare (> 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Tabel 1 Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec
┌────────────┬───────────────────┬─────────┐
│Clasificarea│ │ │
│pe aparate, │Tip │Frecvenţă│
│sisteme şi │ │ │
│organe │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│ale │Hepersensibilitate,│Rare │
│sistemului │Urticarie │ │
│imunitar │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice │Hipoglicemie │Foarte │
│şi de │ │frecvente│
│nutriţie │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │
│cutanate şi │ │Mai puţin│
│ale │Lipodistrofie │frecvente│
│ţesutului │ │ │
│subcutanat │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │Reacţii la nivelul │ │
│generale şi │locului de │Frecvente│
│la nivelul │administrare │Mai puţin│
│locului de │Edem periferic │frecvente│
│administrare│ │ │
└────────────┴───────────────────┴─────────┘
Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie. Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii. Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Supradozaj Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară: ● Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză. ● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: mediei diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi." 42. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statura mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologie, pe baza modificărilor specifice. Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză. Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte concentraţia serică de l,25-(OH)_2 vitamina D. Indicaţie terapie Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidenţe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an şi la adolescenţi al căror schelet este încă în creştere, SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent 1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi ai căror schelet este încă în creştere (definită ca viteza de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1- 3 2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserţiuni: - valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); – transmiterea tată- fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemie sau osteomalacie indusă tumoral; – coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemie; – coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemie din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile 3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent): a) Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională şi/sau b) Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un an de terapie convenţională (anexa 3) şi/sau c) Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemie şi/sau d) Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni) Sau 3') Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale: - Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi/sau – Apariţia nefrocalcinozei Sau 3") Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex- pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) - standardele antropometrice înălţime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I şi colab) b) ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) - pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3 c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urină pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)_2 vitamina D în cazuri selecţionate f) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL. SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) Consideraţii generale Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţa în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. Doze Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi doză. *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectiva pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la interval de 6 luni Paraclinic şi explorări complementare
┌────────────┬────────────┬─────────┬────────────┐
│ │3 luni │6 luni │Anual │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei; │ │ │
│ │la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2- 3 │ │ │
│ │de │ │ │
│ │tratament; │ │ │
│Fosfatemia │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│ │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Calcemie │+ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Calciurie, │ │ │ │
│fosfaturie, │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│urinară, pa │ │ │ │
│baza cărora │ │ │ │
│se va │ │ │ │
│calcula RFG,│+ │ │ │
│respectiv │ │ │ │
│raport │ │ │ │
│calciu/ │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│în spotul de│ │ │ │
│urină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Fosfatază │+ │ │ │
│alcalină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│PTH │+ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│1,25 (OH)_2D│ │+ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│25OHD │ │ │+ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pumn │ │ │ │
│comparativ │ │ │+ sau la │
│şi │ │ │nevoie │
│radiografie │ │ │(dureri │
│membre │ │ │articulare, │
│inferioare │ │ │recomandare │
│(ortoleg sau│ │ │ortoped) │
│radiografie │ │ │ │
│genunchi) │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Ecografie │ │în prinul│după primul │
│renală │ │an de │an de │
│ │ │tratament│terapie │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Consult │ │+ │ │
│stomatologic│ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │+ sau la │
│ │ │ │nevoie │
│ │ │ │(dureri │
│Consult │ │ │articulare/ │
│ortopedic │ │ │accentuarea │
│ │ │ │deformărilor│
│ │ │ │la evaluări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │periodice │
└────────────┴────────────┴─────────┴────────────┘
– Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex – Examen FO şi RMN cerebral - în caz de forma anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare – Examen ORL şi audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic. 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de terapie - Îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an) – Normalizare valori fosfor – Normalizare valori fosfatază alcalină – Îmbunătăţire scor radiologie rahitism la 40/64 săptămâni 3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii: - Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau – Viteza de creştere sub 2 cm pe an sau – Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau – Complianţă inadecvată sau – Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei Prescriptori: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. ANEXA 1 CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu. Statură mică Mers cu baza de susţinere largă Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării ANEXA 2 CRITERII BIOLOGICE DE RHF Calcemie normală/low normal Hipofosfatemie Rată de reabsorbţie tubuiară a fosfatului sub 90%*) *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PIPh)) X 100 Valori crescute ale fosfatazei alcaline Valori normale/uşor crescute ale PTH Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH): vitamina D ANEXA 3 CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).
┌──────────────────────────────────────┐
│Definiţie grad rahitism radius şi ulnă│
├───┬──────────────────────────────────┤
│0 │Platou de creştere normal, fără │
│ │semne de rahitism │
├───┼──────────────────────────────────┤
│0,5│Hiperlucenţa marginii metafizei, │
│ │fără neregularităţi sau deformări │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Platou de creştere lăţit, margine │
│1 │metafizară neregulată, dar fără │
│ │deformare concavă │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Concavitate metafizară parţială │
│1.5│sau neregularităţi parţiale ale │
│ │marginilor metafizare │
├───┼──────────────────────────────────┤
│2 │Deformarea concavă a metafizei, cu│
│ │margini neregulate │
├───┴──────────────────────────────────┤
│Se însumează punctaj ulnă şi punctaj │
│radius (total maxim = 4 puncte) │
├──────────────────────────────────────┤
│Definiţie grad rahitism femur şi tibie│
├───┬──────────────────────────────────┤
│0 │Platou de creştere normal, fără │
│ │semne de rahitism │
├───┼──────────────────────────────────┤
│1 │Hiperlucenţa parţială, marginea │
│ │netă a metafizei vizibilă │
├───┼──────────────────────────────────┤
│2 │Hiperlucenţa parţială, dispariţia │
│ │marginii nete a metafizei │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Hipertransparenţă completă, │
│3 │epifizele apar larg depărtate de │
│ │metafiza distală │
├───┴──────────────────────────────────┤
│Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este │
│afectat doar un condil sau mai puţin │
│de \'bd din suprafaţa platoului │
├──────────────────────────────────────┤
│Scor genunchi = grad femur x factor de│
│multiplicare + grad tibie X factor de │
│multiplicare (total maxim = 10 puncte)│
└──────────────────────────────────────┘
(a se vedea imaginea asociată) " 43. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB A. Indicaţia terapeutică Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT ● vârsta ≥ 18 ani ● diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului, ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic sau citologic ● boala metastatică sau local avansată (nerezecabilă). ● status de performanţă ECOG 0- 2 ● progresia bolii în timpul sau după un tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platină sau recidiva bolii în primele 12 luni ce urmează unei chimioterapii adjuvante/neoadjuvante pe baza de săruri de platină. CRITERII DE EXCLUDERE ● Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi ● Sarcina sau alăptare ● pacienţi care au beneficiat anterior de administrarea unui imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1 şi au prezentat boala progresivă la acesta; pot beneficia de atezolizumab pacienţii care au primit anterior unu imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PDL din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC sau dependenţe de corticoterapie; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu atezolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. Doza şi mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la pierderea beneficiului clinic sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Doze întârziate sau întreruperea administrării dozei în funcţie de toxicitate - aceste recomandări sunt găsite în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului) Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant): ● În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală ● În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 ● În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. ● În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. Contraindicaţii ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Monitorizarea tratamentului: EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ va conţine: - Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecţiunii (criteriul de includere în tratament) - examen Computer tomograf/RMN/alte explorări (scintigrafie osoasă, PET-CT etc.) în funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ŞI A TOXICITĂŢII: - evaluare imagistică la un interval de 8- 12 săptămâni (în funcţie de posibilităţi) – evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8- 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului – Decizia medicului curant – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Vârstnici Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienţi vârstnici. Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienţi cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi timp de 5 luni după tratamentul cu atezolizumab. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilităţii. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. B. Indicaţia terapeutică Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). I. Criterii de includere: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Status de performanţă ECOG 0-2 ● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic ● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. ● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: ● Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative: ● Insuficienţa hepatică moderată sau severă ● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului; ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifică pentru mutaţiile prezente EGFR - în funcţie de decizia medicului curant; ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: - până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: ● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi coiticoterapia a fost redusă până la < 10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediată imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală). Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta > 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului ● Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau a tratamentului de susţinere, simptomatic, specific tipului de efect secundar, în cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapic. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticoterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. AST, ALT şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip I, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab. Modificările funcţiei tiroidiene Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial. Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiata terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează. Insuficienţa suprarenaliană În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent.Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Hipofizită În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Diabetul zaharat Trebuie iniţiat tratamentul cu insulina pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1 -2 mg/kg şi zi sau echivalent. Reacţii asociate perfuziei Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Alte reacţii adverse mediate imun Au fost observate: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului, iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariţia beneficiului clinic ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală."" 44. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM I. Indicaţii Ribociclib este indicat în tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creştere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale simptomatice cu implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt * În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: - paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. II. Criterii de includere: - Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu – Vârsta peste 18 ani – Indice al statutului de performanţă ECOG 0-2 – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă – Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msec III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Femei în pre- sau peri menopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH IV. Tratament: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare. Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Atunci când este administrat concomitent cu Ribociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe parcursul ciclului de 28 de zile. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib şi Letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) V. Monitorizarea tratamentului: - Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri. – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Kisqali. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu şi la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive VI. Întreruperea tratamentului: - Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic) – Toxicităţi inacceptabile – Dacă, datorită reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 45. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi adolescenţi, începând cu vârsta de 4 ani Criterii de includere în tratament 1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 4 ani 2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacţii adverse Tratament 1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 2. Doza terapeutică Adulţi Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi pană la 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală de 50 kg sau peste. Doza de iniţiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetain poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi şi 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 50 kg. Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi, în funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi. Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste şi adolescenţi.
┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Copii (≥ 4 │Copii (≥4 │
│ │ani) şi │ani) şi │
│ │adolescenţi ≥│adolescenţi │
│ │50 kg │<50 kg │
│ │Administrat │Administrat │
│ │în două doze │în două doze │
│ │împărţite în │împărţite în │
│ │mod egal │mod egal │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval de│ │ │
│dozaj │50-200 mg/zi │1-4 mg/kg/zi │
│terapeutic │ │ │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Doza │50 mg/zi (sau│1 mg/kg/zi │
│iniţială │100 mg/zi)* │(sau 2 mg/kg/│
│recomandată│ │zi)* │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Doza de │ │ │
│întreţinere│100 mg/zi │2 mg/kg/zi │
│recomandată│ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘
* În funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale. În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară. Atenţionări şi precauţii special pentru utilizare Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele: - foarte frecvente (≥ 10%): vertij, somnolenţă, – frecvente (≥ 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă; – mai puţin frecvente (≥ 1/1 000, < 1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie. Populaţii speciale: - Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze – Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză – Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate – Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării. – Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii. Precauţii speciale: Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactoză sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu. Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte. Interacţiuni farmacodinamice: Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate. Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacţiuni farmacocinetice: Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE) 1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. 2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator 2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic Criterii pentru întreruperea tratamentului Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi. Prescriptori Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neuropediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neuropediatri la fiecare 6 luni." 46. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 305 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 306 cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 306 cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbaţi cât şi la femei. La originea bolii Fabry se află mutaţiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3şi lyso-Gb3. Astfel, reducerea activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe şi ţesuturi, şi apariţia manifestărilor clinice din boala Fabry. I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme uşoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbaţii hemizigoţi). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficienţa organelor afectate. Insuficienţa renală în stadiu terminal şi complicaţiile cardio-cerebrovasculare pun viaţa în pericol. 1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: - Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5); – Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă; – Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; – Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce; – ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij – Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă; – Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii; – Oculare: opacităţi corneene (cornea verticiliată), cristaliniene, modificări vasculare retiniene; – Osoase: osteopenie, osteoporoză. 2. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry: - Diagnosticul este stabilit pe baza testării activităţii enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala. – Diagnosticul molecular se stabileşte prin analiza ADN care permite identificarea mutaţiilor la nivelul genei GLA ce codifică α- galactozidaza A. La femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutaţiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. 3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1): - Adulţii şi copii de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite. – Adulţii şi copii de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacienţii diagnosticaţi începând cu vârsta de 7 ani şi eligibili pentru includerea în tratament pot iniţia tratamentul cu agalsidasum alfa. 4. Indicaţiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2): Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţi cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficienţă de alfa-galactosidază A). 5. Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry: - ameliorarea simptomatologiei şi – prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry. II. SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENŢII ADULŢI ŞI COPII CU DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRY Agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. Soluţia perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase. La copii şi adolescenţi (7-18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi (7-18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neaşteptate privind siguranţa. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la aceşti pacienţi, deoarece nu s-a stabilit încă siguranţa şi eficacitatea tratamentului. Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii. Imunogenicitatea Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociaţi cu efecte clinice semnificative asupra siguranţei (de exemplu reacţii la perfuzie) sau a eficacităţii. Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinţa medicului sau pacientului pentru terapie orală. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA (anexa 1, anexa 2) 1. Reacţii adverse severe la medicament 2. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA
┌──────────────────┬────────────────┬──────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitatea│
│Evaluare │criterii şi │evaluării, │
│ │mijloace │Recomandări │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Date demografice│iniţial │
│ │Activitatea │iniţial │
│ │enzimatică │iniţial │
│ │Genotip │iniţial, la │
│Generală │Anamneză şi ex. │fiecare 6 │
│ │clinic obiectiv │luni* │
│ │(greutate, │iniţial, │
│ │înălţime) │actualizat la │
│ │Pedigree-ul │fiecare 6 luni│
│ │clinic │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Creatinină, uree│Iniţial, la │
│Renală │serică │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Proteinurie/24 │ │
│ │ore sau raport │Iniţial, la │
│ │proteinurie/ │fiecare 6 │
│ │creatininurie │luni* │
│ │din probă random│ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Rata filtrării │Iniţial, la │
│ │glomerulare │fiecare 6 │
│ │(Clearance │luni* │
│ │creatinină) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Dializă, │Iniţial, la │
│ │transplant (da/ │fiecare 6 │
│ │nu) │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
│ │ │Iniţial, la │
│ │Tensiunea │fiecare 24 │
│Cardiovasculară │arterială ECG, │luni la │
│ │echocardiografie│pacienţi ≤35 │
│ │ │ani, la │
│ │ │fiecare 12 │
│ │ │luni la │
│ │ │pacienţi >35 │
│ │ │ani* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Monitorizare │Suspiciune │
│ │Holter, │aritmii, │
│ │coronarografie │respectiv, │
│ │ │angor │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Aritmii (da/nu) │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Angor (da/nu) │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Infarct │Iniţial, la │
│ │miocardic (da/ │fiecare 6 │
│ │nu) │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Insuficienţă │Iniţial, la │
│ │cardiacă │fiecare 6 │
│ │congestivă (da/ │luni* │
│ │nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Investigaţii/ │ │
│ │intervenţii │Iniţial, la │
│ │cardiace │fiecare 6 │
│ │semnificative │luni* │
│ │(da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Perspiraţie │Iniţial, la │
│Neurologică │(normală, │fiecare 6 │
│ │hipohidroză, │luni* │
│ │anhidroză) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Toleranţă la │fiecare 6 │
│ │căldură/frig │luni* │
│ │Direre cronică/ │Iniţial, la │
│ │acută (da/nu), │fiecare 6 │
│ │tratament │luni* │
│ │Depresie (da/nu)│Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Accident │Iniţial, la │
│ │vascular │fiecare 6 │
│ │cerebral │luni* │
│ │ischemic (da/nu)│ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Atac ischemic │ │
│ │cerebral │Iniţial, la │
│ │tranzitor (da/ │fiecare 6 │
│ │nu) │luni* │
│ │Examinare │Iniţial, la │
│ │imagistică │fiecare 24-36 │
│ │cerebrală RMN │luni* │
│ │(da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Hipoacuzie, │fiecare 6 │
│ORL │acufene, vertij │luni* │
│ │(da/nu) │Iniţial, la │
│ │Audiogramă │fiecare 24-36 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Dureri │Iniţial, la │
│Gastroenterologică│abdominale, │fiecare 6 luni│
│ │diaree (da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Angiokeratoame │Iniţial, la │
│Dermatologică │(prezenţă, │fiecare 6 luni│
│ │evoluţie) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Tuse, sindrom de│Iniţial, la │
│Respiratorie │obstrucţie │fiecare 6 luni│
│ │bronşică (da/nu)│ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Fumat (da/nu) │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 luni│
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, anual│
│ │ │dacă este │
│ │Spirometrie │anormală, dacă│
│ │ │este normală │
│ │ │la fiecare │
│ │ │24-26 luni │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Acuitate │iniţial, anual│
│ │vizuală, │dacă există │
│Oftalmologică │oftalmoscopie, │tortuozităţi │
│ │ex. │ale vaselor │
│ │biomicroscopic │retiniene │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│Alte teste de │Profil lipidic │iniţial, anual│
│laborator │ │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Profil │ │
│ │trombofilie │ │
│ │(proteina C, │iniţial, dacă │
│ │proteina S, │este accesibil│
│ │antitrombina III│ │
│ │etc.) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial pentru│
│ │ │GL-3 │
│ │GL-3 plasmatică,│plasmatic, la │
│Teste de laborator│anticorpi IgG │6 luni de la │
│specializate │serici │iniţierea │
│ │anti-agalsidasum│tratamentului │
│ │beta │pentru ambele,│
│ │ │dacă sunt │
│ │ │accesibile │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │„Inventar sumar │fiecare 6 │
│ │al durerii” │luni* │
│Durere/calitatea │Chestionar de │Iniţial, la │
│vieţii │sănătate mos-36 │fiecare 6 │
│ │(SF-36) │luni* │
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │PedsQL (copii) │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│Efecte adverse ale│ │Monitorizare │
│terapiei │ │continuă │
└──────────────────┴────────────────┴──────────────┘
Notă: * Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare V. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală. VI. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE Şi PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY
┌─────────────────┬────────────────┬──────────────────┐
│Domeniu de │Manifestări │Tratament adjuvant│
│patologie │ │şi profilactic │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA │
│ │Proteinurie │sau blocanţi ai │
│ │ │receptorilor de │
│ │ │angiotesină │
│Renală ├────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Dializă sau │
│ │Uremie │transplant renal │
│ │ │(donator cu boală │
│ │ │Fabry exclus) │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA,│
│ │ │blocanţi ai │
│ │ │canalelor de │
│ │Hipertensiune │calciu pentru │
│ │arterială │combaterea │
│ │ │disfuncşiei │
│ │ │endoteliale şi a │
│ │ │vasospasmului; │
│ │ │Statine │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ │Hiperlipidemie │Cardiosimulare │
│ │ │permanentă │
│Cardiovasculară ├────────────────┼──────────────────┤
│ │Bloc A-V de grad│ │
│ │înalt, │PTCA sau by-pass │
│ │bradicadie sau │aortocoronarian; │
│ │tahiaritmii │ │
│ │severe │ │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ │Stenoze │ │
│ │coronariene │ │
│ │semnificative │ │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ │Insuficienţă │Transplant │
│ │cardiacă severă │cardiac; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Evitarea efortului│
│ │ │fizic, a │
│ │Crize dureroase │circumstanţelor │
│ │şi │care provoacă │
│ │acroparestezii │crizele; fenitoin,│
│ │ │carbamezepin, │
│ │ │gabapentin; │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Aspirină 80 mg/zi │
│ │ │la bărbaţi > 30 │
│ │ │ani şi femei > 35 │
│ │ │ani; Clopidogrel │
│ │ │dacă aspirina nu │
│Neurologică │ │este tolerată; │
│ │Profilaxia │ambele după │
│ │accidentelor │accident │
│ │vasculocerebrale│vasculocerebral │
│ │ │ischemic sau atac │
│ │ │ischemic │
│ │ │tranzitor. │
│ │ │Aport adecvat de │
│ │ │vit. B12, 6, C, │
│ │ │folat. │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ │Depresie, │Ex. psihiatric, │
│ │anxietate, abuz │ingibitori ai │
│ │de medicamente │recăpătării │
│ │ │serotoninei; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │Vertij │Trimetobenzamidă, │
│ │ │proclorperazină; │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ORL │Hipoacuzie │Protezare │
│ │ │auditivă; │
│ ├────────────────┼──────────────────┤
│ │Surditate │Implant cohlear; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Abandonarea │
│Respiratorie │ │fumatului, │
│ │ │bronhodilatatoare;│
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Mese mici, │
│Gastrointestinală│Stază gastrică │fracţionate; │
│ │ │metoclopramid │
└─────────────────┴────────────────┴──────────────────┘
VII. Prescriptori Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, neurologie şi pediatrie. ANEXA 1 REFERAT DE JUSTIFICARE În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry - BOALA FABRY- FO nr. Aflat în evidenţă din ........ Număr dosar/ Pacient Nume ......... Prenume ............. Data naşterii ........... CNP .............. Adresa .................. Telefon ................. Casa de Asigurări de Sănătate .............. Medic curant Nume ......... Prenume ............. CNP .......... Parafa şi semnătura ................ Specialitatea ...................... Unitatea sanitară .................. 1. Solicitare: Iniţială: Da [ ] Nu [ ] În continuare: Da [ ] Nu [ ] Doza de agalzidază alfa recomandată .................... 2. Date clinice Talia .........(cm) Greutatea .........(Kg) Data debutului clinic .............. Data confirmării diagnosticului ................ Metoda de diagnostic utilizată: - determinarea activităţii alfa-galaclozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ......./(valori de referinţă ale laboratorului ..........) (Se anexează în copie buletinul de analiză) – Analiza ADN: mutaţia identificată (Se anexează în copie buletinul de analiză) 3. Evaluarea renală Data .............. Creatinina serică .......... Uree serică ................ Proteinurie ................ Creatininurie .............. Clearance creatininic ............. Dializă Da [ ] Nu [ ] Transplant renal Da [ ] Nu [ ] 4. Evaluarea cardiovasculară Data .............. Tensiunea arterială ............ Cardiomiopatie hipertrofică Da [ ] Nu [ ] Aritmii Da [ ] Nu [ ] Angor Da [ ] Nu [ ] Infarct miocardic Da [ ] Nu [ ] Insuficienţă cardiacă congestivă Da [ ] Nu [ ] Electrocardiogramă Da [ ] Nu [ ] Ecocardiografie Da [ ] Nu [ ] Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da [ ] Nu [ ] 5. Evaluarea neurologică Data ............ Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ......... Toleranţa la căldură/frig ............ Durere cronică/acută ................. Tratament antialgic .................. Depresie Da [ ] Nu [ ] Accident vascular cerebral Da [ ] Nu [ ] Atac ischemic cerebral tranzitor Da [ ] Nu [ ] Examinare imagistică cerebrală Da [ ] Nu [ ] 6. Evaluare ORL Data ............ Hipoacuzie/Surditate Da [ ] Nu [ ] Acufene Da [ ] Nu [ ] Vertij Da [ ] Nu [ ] Audiogramă Da [ ] Nu [ ] 7. Evaluare gastroenterologică Data .............. Dureri abdominale Da [ ] Nu [ ] Diaree Da [ ] Nu [ ] 8. Evaluare dermatologică Data ............. Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Da [ ] Nu [ ] 9. Evaluare respiratorie Data ............. Tuse Da [ ] Nu [ ] Sindrom de obstrucţie bronşică Da [ ] Nu [ ] Spirometrie Da [ ] Nu [ ] 10. Evaluare oftalmologică Data .............. Acuitate vizuală Da [ ] Nu [ ] Oftalmoscopie Da [ ] Nu [ ] Ex. biomicroscopic Da [ ] Nu [ ] 11. Durere/calitatea vieţii (chestionare) Data completării ........... Chestionar "Inventar sumar al durerii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) 12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) ............. 13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..................... ..................................... 14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv ..................................... 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: Agalzidază alfa Doza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o dată la 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg ....... pentru perioada recomandată. 16. Alte observaţii referitoare la tratament ...................................... ...................................... Semnătura şi parafa medicului curant ANEXA 2 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul ..................., CNP .............., domiciliat în ......................., telefon ............. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ........... am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii. Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Agalzidază alfa privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare. De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu Agalzidază alfa tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament. Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu Agalzidază alfa şi măsurile adjuvante şi profilactice. Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Agalzidază alfa. Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Agalzidază alfa, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.
┌───────────────────────────────┬──────────┐
│Nume şi prenume pacient, │Semnătura,│
├───────────────────────────────┼──────────┤
│Nume prenume medic curant, │Semnătura,│
├───────────────────────────────┼──────────┤
│Data │ │
│...............................│ │
└───────────────────────────────┴──────────┘
" 47. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 306 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM I. Indicaţie: Tratamentul adulţilor, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză şi tratament imunosupresor. II. Criterii de includere: Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o boală autoimună hematologică rară sau microangiopatie trombotică caracterizată prin: trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică şi disfuncţie multiplă de organ. Afectând de obicei adulţii (în 91 % din cazuri), cu vârste cuprinse între 30 şi 50 de ani, în special sexul feminin (de 2,5- 3,5 ori mai frecvent decât în cazul sexului masculin) şi are o incidenţă de 2- 4 cazuri/1 milion de locuitori. Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o afecţiune fulminantă în care este prezentă următoarea perioadă clinică: - Trombocitopenie, epistaxis, vânătăi, petesii, gingivoragii, hemoptizii, sângerări gastrointestinale; – Anemie hemolitică microangiopatică; – Afectare neurologică; pareză, afazie, disartrie, tulburări vizuale însoţite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, comă; – Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creşterea ureei şi creatininei; – Febră variabilă(> 37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii. – pTTD este cauzată de o deficienţă severă a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezenţei autoanticorpilor inhibitori. Scăderea activităţii ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leagă de trombocite şi induce agregare plachetară. Apariţia pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum: - boli autoimune (lupus eritemătos sistemic, sindrom antifosfolipidic), – sarcina (în trimestrul III) şi utilizarea de estrogeni, – neoplasme, – infecţii (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli), – medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel), – transplant de celule stem, – operaţii pe cord, – forme familiale. Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat în cazul în care activitatea ADAMTS 13< 10% şi sunt prezenţi anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitativă). Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ şi pTTD este considerată o urgenţă medicală, nu este recomandat să se aştepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomandă începerea tratamentului pe baza semnelor şi simptomelor clinice. III. Tratament: Doze: Prima doză Injecţie intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză. Doze ulterioare Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei şedinţe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecţie subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic. Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor şi continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a nivelului activităţii ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)). Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab. Doză omisă În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare. IV. Monitorizarea tratamentului: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Vârstnici Deşi experienţa privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauţii speciale la pacienţii vârstnici. Mod de administrare Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecţii intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecţie subcutanată în zona abdominală. Trebuie evitate injecţiile în zona peri-ombilicală, iar injecţiile consecutive nu trebuie administrate în acelaşi cadran abdominal. Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecţiei subcutanate. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Hemoragie activă semnificativă clinic Tratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic. Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reiniţiat numai la recomandarea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu microangiopatie trombotică. Risc crescut de hemoragie Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, iniţierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparmă în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă. Deşi în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenţi antiplachetari şi/sau a heparinei cu Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă. La pacienţii cu coagulopatii Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienţii cu Coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoţită de monitorizarea clinică atentă. La pacienţii care vor fi supuşi intervenţiilor chirurgicale În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenţii chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenţia planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce priveşte procedura planificată. Dacă este necesară efectuarea intervenţiei chirurgicale în regim de urgenţă, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza. Insuficienţă hepatică severă La pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab şi nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienţi. Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienţi necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80). VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea hematologie din unităţile de specialitate care se derulează programul." 48. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 307 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM I. Indicaţii pentru care s-a negociat şi încheiat contractul cost-volum: Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal. La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului lutemizant (LHRH). II. Criterii de includere: - Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu – Vârsta peste 18 ani – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 – Probe biologice care, în opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH – Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic. IV. Tratament: Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal - Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată. Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să îşi administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară. Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) V. Monitorizarea tratamentului: - tabloul hematologic complet se monitorizează după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie >1 500/mmc, numărul de trombocite >100 000/mmc, iar valoarea hemoglobinei ≥ 8 g/dl. – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Abemaciclib are proprietăţi mielosupresive VI. Întreruperea tratamentului: - Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic) – Toxicităţi inacceptabile – Dacă, datorită reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 100 mg/zi VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicul în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul în specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 49. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 308 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XX19): DCI IKENOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) I. Indicaţia terapeutică Este indicat în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5- FU) şi leucovorin (LV), la pacienţi adulţi la care afecţiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 105 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT ● vârsta >18 ani ● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic. ● boala metastatică, în progresie după un tratament chimioterapic anterior pe bază de Gemcitabina. Tratamentele anterioare pot fi: - Gemcitabină în monoterapie – Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina, urmat sau nu de tratamentul de menţinere cu Gemcitabină – Monoterapie cu Gemcitabină completată cu un derivate de platină, fluoropirimidine sau Erlotinib – Gemcitabina în tratament (neo)adjuvant dacă recidiva bolii urmează în cele 6 luni consecutive finalului tratamentului. ● status de performanţă ECOG 0-2 ● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranţă: hemoglobina > 9 g/dl, neutrofile > 1 500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor < 2,5 ori LSN sau < 5 ori LSN la pacienţii cu metastaze hepatice şi albumină > 3,0 g/dl. CRITERII DE EXCLUDERE ● Hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi ● Sarcină sau alăptare ● Metastaze cerebrale active ● Evenimente tromboembolice în cele 6 luni precedente includerii pacientului în tratament ● Insuficienţă cardiacă congestivă severă, aritmie ventriculară. III. Doză şi mod de administrare ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin şi 5-fluorouracil trebuie administrate secvenţial. Doza recomandată şi regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie. La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irmotecan) de 50 mg/ mp în cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/mp. ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute. IV. Premedicaţie şi ajustarea dozelor Se recomandă ca pacienţii să utilizeze o premedicaţie cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puţin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal. Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 şi 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicităţii determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4 se recomandă ajustarea dozei, aşa cum este prezentat în RCP produsului, în cazul pacienţilor care încep tratamentul cu 50 mg/mp de ONIVYDE pegylated liposomal şi nu cresc doza la 70 mg/mp, prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/mp şi cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/mp. Pacienţii care necesită o reducere şi mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul. V. Contraindicaţii ● Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi ● Alăptare VI. Monitorizare - Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la intervale regulate. VII. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică- Nu au fost realizate studii dedicate insuficienţei hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienţii cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) şi alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenţei metastazelor hepatice. Insuficienţă renală- Nu au fost realizate studii vizând insuficienţa renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min). Vârstnici- Patruzeci şi unu la sută (41%) dintre pacienţii trataţi cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta > 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei. Copii şi adolescenţi- Siguranţa şi eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 50. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 309 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 310 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 310 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM I. Indicaţii: DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la > 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111(conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: 1. vârstă peste 18 ani 2. status de performanţă ECOG 0-2 3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-LI la > 1% (confirmată printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină III. Criterii de excludere: 1. sarcina /alăptare 2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi 3. insuficienţă renală severă 4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active* 5. istoric de imunodeficienţă* 6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun* 7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)* 8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab.*) *)Nota: pentru criteriile 4-8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei) - Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant) – Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcţie de decizia medicului curant Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreţinere cu durvalumab În vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată). - În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchdmului pulmonar (pneumonita radică). – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având în vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu durvalumab. Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. Modificarea dozei ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non- mediată imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia. ● După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrC1 15-29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere. V. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant. ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum şi a atitudinii terapeutice.
┌─────────────────────┬──────────┬─────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │Severitate│Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │^a │tratamentului│doar dacă nu se │
│ │ │cu Durvalumab│specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│Pneumonită mediată │ │ │prednison 1-2 mg│
│imun/boală pulmonară │Grad 2 │Se amână │/kg/zi sau │
│interstiţială │ │administrarea│echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1-4 mg│
│ │ │Se întrerupe │/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau│definitiv │echivalent, │
│ │4 │administrarea│urmat de │
│ │ │ │reducerea │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │ALT sau │ │ │
│ │AST > 3-5 │ │ │
│ │x LSN şi/ │ │ │
│ │sau │ │ │
│ │bilirubină│ │ │
│ │totală > │ │ │
│ │1,5 – 3 x │ │ │
│ │LSN │Se amână │ │
│ ├──────────┤administrarea│ │
│ │Grad 3 cu │ │ │
│ │AST sau │ │ │
│ │ALT > 5- ≤│ │ │
│ │8 x LSN │ │Iniţiaţi │
│ │sau │ │tratament cu │
│ │bilirubină│ │prednison 1-2 mg│
│Hepatită mediată imun│totală > │ │/kg/zi sau │
│ │3-≤5x LSN │ │echivalent, │
│ ├──────────┼─────────────┤urmat de │
│ │Grad 3 cu │ │reducerea │
│ │AST sau │ │treptată a dozei│
│ │ALT >8 x │ │ │
│ │LSN sau │ │ │
│ │bilirubină│ │ │
│ │totală >5 │ │ │
│ │x LSN │Se întrerupe │ │
│ ├──────────┤definitiv │ │
│ │ALT sau │administrarea│ │
│ │AST >3 x │ │ │
│ │LSN şi │ │ │
│ │bilirubină│ │ │
│ │totală >2 │ │ │
│ │x LSN fără│ │ │
│ │altă cauză│ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │Se amână │tratament cu │
│ │ │administrarea│prednison 1-2 mg│
│ │ │ │/kg/zi sau │
│Colită sau diaree ├──────────┼─────────────┤echivalent, │
│mediată imun │ │ │urmat de │
│ │Grad 3 sau│Se întrerupe │reducere │
│ │4 │definitiv │treptată a │
│ │ │administrarea│dozei. │
│ │ │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea│Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2- 4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2- 4 │Fără │cu hormoni │
│imun │ │modificări │tirodieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1- 2 │
│ │ │Se amână │mg/kg/zi sau │
│Insuficienţă │ │administrarea│echivalent, │
│corticosuprarenaliană│ │până la │urmat de │
│sau hipofizită/ │Grad 2- 4 │obţinerea │reducere │
│hipopituitarism │ │stabilizării │treptată a dozei│
│mediat imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │Fără │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2- 4 │modificări │insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │creatinină│ │ │
│ │serică > │Se amână │ │
│ │1,5-3 x │administrarea│ │
│ │LSN sau │ │ │
│ │valoarea │ │ │
│ │iniţială │ │Iniţiaţi │
│ ├──────────┼─────────────┤tratament cu │
│ │Grad 3 cu │ │prednison 1-2 mg│
│Nefrită mediată imun │creatinină│ │/kg/zi sau │
│ │serică > │ │echivalent, │
│ │3x │ │urmat de │
│ │valoarea │Se întrerupe │reducere │
│ │iniţială │definitiv │treptată a dozei│
│ │sau > │administrarea│ │
│ │3-6xLSN; │ │ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină│ │ │
│ │serică > │ │ │
│ │6xLSN │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2, │Se amână │Iniţiaţi │
│ │pentru > 1│administrarea│tratament cu │
│Dermatită sau eritem │săptămână │ │prednison 1-2 mg│
│cutanat tranzitoriu ├──────────┼─────────────┤/kg/zi sau │
│mediat imun (inclusiv│Grad 3 │ │echivalent, │
│pemfigoid) ├──────────┼─────────────┤urmat de │
│ │ │Se întrerupe │reducere │
│ │Grad 4 │definitiv │treptată a dozei│
│ │ │administrarea│ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │administrarea│tratament cu │
│ │ │^b │prednison 2-4 mg│
│Miocardită mediată ├──────────┼─────────────┤/kg/zi sau │
│imun │Grad 3 sau│ │echivalent, │
│ │4, sau │Se întrerupe │urmat de │
│ │orice grad│definitiv │reducere │
│ │cu biopsie│administrarea│treptată a dozei│
│ │pozitivă │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 sau│administrarea│tratament cu │
│ │3 │^c │prednison 1-4 mg│
│Miozită/polimiozită │ │ │/kg/.zi sau │
│mediată imun ├──────────┼─────────────┤echivalent, │
│ │ │Se întrerupe │urmat de │
│ │Grad 4 │definitiv │reducere │
│ │ │administrarea│treptată a dozei│
│ │ │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare pre │
│ │ │Întrerupere │medicaţie ca │
│ │Grad 1 sau│sau reducerea│profilaxie a │
│ │2 │ratei │reacţiilor │
│Reacţii asociate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 3 sau│Se întrerupe │ │
│ │4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea│ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │Grad 3 sau│administrarea│ │
│Infecţii │4 │până la │ │
│ │ │stabilizarea │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │^d │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea│ │
└─────────────────────┴──────────┴─────────────┴────────────────┘
^a Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferază; LSN: limita superioară normală. ^b Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. ^c Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie. ^d Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic ● toxicitate inacceptabilă. ● după un tratament de maximum 12 luni ● Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic, în astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. ● Decizia medicului sau a pacientului Prescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală." 51. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 310 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 311 cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 311 cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR) ● Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulţi, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viaţa în pericol, cauzată de mutaţii ale codificăm genei transtiretina. ● Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutaţii autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracţie minimă produsă de plexul coroid şi retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină şi vitamina A. ● Amiloidoza hATTR este o boală progresivă şi cu evoluţie fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială şi motorie), neuropatie autonomă şi/sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua şi a noua decadă a vieţii. ● Speranţa de viaţă este de obicei între 3 şi 15 ani de la debutul simptomelor, în funcţie de mutaţia TTR şi tabloul clinic. Pacienţii cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranţă de viaţă mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul pacienţilor cu polineuropatie. I. Indicaţia: ● PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR) la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2. ● PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care ţinteşte în mod specific o secvenţă conservată genetic din regiunea 3' fără translaţii a tuturor ARNm ai TTR cu mutaţii şi de tip sălbatic. ● PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulaţie. ● Printr-un proces natural, numit interferenţa ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR. II. Criterii de includere pentru indicaţie ● Iniţierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face după stabilirea cu certitudine a diagnosticului în centre cu expertiza în managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/şi hematologie), prin examen clinic şi de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competenţa oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu) ● Reducând concentraţiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate şi orice semne sau simptome oculare datorate deficienţei de vitamina A trebuie evaluate înainte de iniţierea tratamentului cu PATISIRANUM. ● În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformaţii fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniţia PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace. III. Tratament - Doze, condiţiile de scădere a dozelor: Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni. Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienţii cu greutatea ≥ 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg. Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM. Premedicaţie necesară: Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacţii asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea perfuziei: ● Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent) ● Paracetamol oral (500 mg) ● Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent) ● Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent) Pentru premedicaţiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicaţie cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puţin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM şi să nu fie prezente RAP. Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii pentru a reduce riscul de RAP. Doză omisă În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei iniţiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior. Mod de administrare PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase. Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni. Seturile şi liniile de perfuzie trebuie să nu conţină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP). Soluţia diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză iniţială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creştere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP. PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucţionat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariţiei posibile a infiltraţiei în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanţe nevezicante. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie în timpul perfuziei şi, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ţinut sub observaţie şi ulterior administrării perfuziei. După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament. ● Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienţii care au tolerat bine cel puţin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării şi recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătăţii. Durata tratamentului: ● Tratamentul continuă la pacienţii cu indicaţia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimţământului. În studiile clinice care au dus la înregistrarea produsului s-a observat după 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii, semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate şi după 18 luni de tratament. ● Concentraţia serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentraţiilor serice de TTR după 9 şi 18 luni de tratament au fost de 83% şi respectiv 84%. ● Reducerea concentraţiilor serice de TTR s-a menţinut în cazul administrării continue. IV. Criterii de excludere din tratament: ● Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii ● Siguranţa şi eficacitatea PATISIRANUM la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): ● Dacă o femeie are intenţia de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM şi suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate şi să fi revenit la normal înainte să se încerce concepţia. ● În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepţia situaţiei în care femeia gravidă prezintă semne de deficienţă de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depăşească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea şi al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficienţă de vitamina A în trimestrul al treilea. ● La pacienţii trataţi cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienţii care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la ≥ 2% dintre pacienţi) ale RAP au fost înroşirea tegumentelor, dorsalgia, greaţa, durerea abdominală, dispneea şi cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţia în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea perfuziei. ● În cazul apariţiei unei RAF, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei şi instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor. ● Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAF grave sau cu risc letal. ● Unii pacienţi care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP. ● Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) şi reacţiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacţie adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacţie asociată perfuziei (0,7%).
┌──────────────────┬───────────┬─────────┐
│Aparate, sisteme │Reacţie │Frecvenţa│
│şi organe │adversă │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│ │Bronşită │Frecvente│
│Infecţii şi ├───────────┼─────────┤
│infestări │Sinuzită │Trecvente│
│ ├───────────┼─────────┤
│ │Rinită │Frecvente│
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Tulburări ale │Reacţie │Foarte │
│sistemului │asociată │frecvente│
│imunitar │perfuziei │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Tulburări acustice│Vertij │Frecvente│
│si vestibulare │ │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│respiratorii, │Dispnee │Frecvente│
│toracice şi │ │ │
│mediastinale │ │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Tulburări │Dispepsie │Frecvente│
│gastro-intestinate│ │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Afecţiuni cutanate│ │ │
│si ale tesutului │Eritem │Frecvente│
│subcutanat │ │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Tulburări │Artralgie │Frecvente│
│musculo-scheletice├───────────┼─────────┤
│şi ale ţesutului │Spasme │Frecvente│
│conjunctiv │musculare │ │
├──────────────────┼───────────┼─────────┤
│Tulburări generale│Edem │Foarte │
│şi la nivelul │periferic │frecvente│
│locului de ├───────────┼─────────┤
│administrare │Extravazare│Mai puţin│
│ │ │frecvent │
└──────────────────┴───────────┴─────────┘
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● Cel puţin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (şi, după caz şi de laborator), în clinica universitară unde s-a iniţiat acest tip de tratament. ● În funcţie de rezultatele la controlul periodic, după cel puţin 6 luni de tratament, în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretinâ la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum şi viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretinâ la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 2. VII. Prescriptori ● Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a amiloidozei, într-o clinică universitară de Neurologie şi/sau Hematologie, de către un medic neurolog sau hematolog. ● Tratamentul poate fi continuat şi de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitară prin care se derulează programul, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul." 52. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 311 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 312 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 312 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB Indicaţie: Carcinomul renal avansat I. Indicaţii: Combinaţia nivolumab plus ipilimumab este indicată ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) ● Pacienţi cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puţin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorţiul Internaţional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, Internaţional Metastatic RCC Database Consortium): 1. mai puţin de un an de la diagnosticul iniţial al carcinomului renal, 2. status de performanţă alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%, 3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, 4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, 5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, 6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreţinere* (*vezi observaţia de mai jos). III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacientă însărcinată sau care alăptează ● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD 1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual *) Observaţie: Pentru pacienţii care prezintă următoarele condiţii asociate/ale afecţiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi pacienţi în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienţii care prezintă condiţiile enumerate mai sus, mai ales la pacienţii cu: boală interstiţială pulmonară simptomatică, insuficienţă hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicaţii relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenta unei afecţiuni autoimune cu evoluţie lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecţiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesită tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicaţie pentru asocierea celor două medicamente. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigaţie imagistică de referinţă pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt premise excepţii justificate. ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel: - În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducţie - primele 4 secvenţe, administrate la interval de 3 săptămâni): ● nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute: ● ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute – În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab în monoterapie (etapa de întreţinere), prima doza de nivolumab trebuie administrată: ● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni; SAU ● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni – Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie. – Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab. – Nu se recomandă reducerea dozelor. – În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupţiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greaţa (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). V. Monitorizarea tratamentului: ● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcţie de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la un interval apreciat ca fiind optim şi posibil de realizat de către medicul curant. ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcţie de tipul toxicităţii. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariţia simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament şi care sunt, foarte probabil, cauzate de afecţiunea oncologică) ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală." 53. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 312 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 313 cod (C10BA05): DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 313 cod (C10BA05): DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) I. Indicaţie - Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituţie pentru tratamentul adulţilor cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială şi nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină şi ezetimib administrate concomitent în aceleaşi doze. II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulţii: - controlaţi în mod adecvat cu substanţele individuale administrate concomitent, la aceleaşi concentraţii ca şi în combinaţia în doză fixă, dar administrate separat. III. Criterii de excludere: Contraindicaţii: - Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienţi; – Pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); – În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie; – Pacienţii cu miopatie; – Pacienţii trataţi concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecţii bacteriene. IV. Tratament - Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului; – Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină şi ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu nivelul ţintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale şi după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinaţia cu doză fixă în concentraţia corespunzătoare. – Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în acelaşi moment al zilei; – Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari; – Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi. V. Monitorizarea tratamentului Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea. VI. Prescriptorii Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie." 54. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 313 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 314 cod (C10BX13): DCI COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 314 cod (C10BX13): DCI COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) I. Indicaţii Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale şi care prezintă şi una din următoarele afecţiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă II. Criterii de includere Pacienţi cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecţiuni: 1) Hipertensiune arterial esenţială şi 2) Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic: - Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), – Dislipidemie mixtă (tip IIb) sau – Hipercolesterolemie familială homozigotă şi la care la care tensiunea arterială esenţială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril şi indapamidă administrate individual şi concomitent, la aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă III. Contraindicaţii - Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienţi; – Pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min; – Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice; ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); – În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie; – Pacienţii cu miopatie; – Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată. IV. Precauţii şi situaţii speciale - La pacienţi cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinaţie. La pacienţii cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice şi a potasemiei în timpul tratamentului; – La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozei. – La pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi renale în timpul tratamentului; – La pacienţii cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mică de rosuvastatină), deoarece prezenţa unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. – Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt în situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină. V. Administrare Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineaţa înainte de micul dejun înainte de a trece la combinaţia în doza fixă, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de substanţe active, administrate individual şi concomitent. Doza aleasă trebuie să fie aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei. În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace. VI. Monitorizare Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie." 55. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 314 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) I. Indicaţie terapeutică: - prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect eraetogen accentuat ce conţine cisplatină II. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL ● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) ● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) ● Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie) III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - vârsta: peste 18 ani - tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi emetogene IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) - parametrii clinici: ● răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă) ● control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară) ● fără greaţă (conform Scala Likert) – parametrii paraclinici: în timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG – periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite VI. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse severe - Comorbidităţi - nu este cazul - Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeză refractară 1a tratament şi necesită medicaţie de urgenţă VII. Reluare tratament (condiţii) - NA VIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică." 56. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 315 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316 cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316 cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecţiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienţii cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puţin 6 ani. II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: A. Criterii de includere: - infecţie respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroza chistică. – vârsta peste 6 ani. B. Criterii de excludere: - refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul – incapacitatea pacientului de a inhala corect – prezenţa efectelor adverse importante sau alergie la medicament III. TRATAMENT Doze - Adulţi şi copii cu vârsta de cel puţin 6 ani: 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cât mai apropiat de 12 ore. Notă: Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător. Iniţierea terapiei se face astfel: - în infecţia acută/exacerbare sau primoinfecţie cu Pseudomonas aeruginosa, în asociere cu antibioterapie orală, se administrează timp de 6 luni consecutive. – în infecţia cronică se administrează 6 luni consecutive, după care se face control bacteriologic obligatoriu, în funcţie de care se ia decizia ulterioară. Mod de administrare: Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie. - Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care aparţine medicamentului respectiv. – Capsulele nu trebuie să fie ingerate. – Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului şi familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală. – Dacă sunt urmate şi alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine: ● Mucolitice inhalatorii ● Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie ● Fizioterapie toracică ● Alte medicamente cu administrare inhalatorie ● Colistimetat de sodiu Durata tratamentului: în primoinfecţie/infecţie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infecţia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei încă 3 luni dacă nu s-a obţinut cultura negativă şi starea clinică o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obţine beneficii clinice de pe urma administrării acestuia. IV. PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: - se recomandă precauţie în administrarea la pacienţii cu patologie renală, cu tulburări de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase, sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson, porfirie – utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanţele curariforme, trebuie evitată. – administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină şi – claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu miastenia gravis Sarcina Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Datele fizico-chimice sugerează excreţia colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. EFECTE SECUNDARE POSIBILE Bronhospasm şi tuse La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Dacă este cazul, se recomandă administrarea de beta-2-agonişti, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată. Hemoptizie Hemoptizia este o complicaţie posibilă în fibroza chistică şi este mai frecventă la adulţi. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienţii cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obţinute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii. Exacerbare respiratorie acută Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral. Suprainfecţie micotică orală După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecţii micotice orale pe durata tratamentului. Nefrotoxicitate/neurotoxicitate Există o absorbţie transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudenţă când se administrează colistimetat de sodiu la pacienţi cunoscuţi ca fiind predispuşi la reacţii adverse nefrotoxice sau neurotoxice. VI. CONTRAINDICAŢII Alergie/hipersensibilizare la substanţa activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienţi. VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Monitorizarea eficienţei terapeutice se face la sfârşitul celor 6 luni de la iniţierea medicaţiei, prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistenţă a infecţiei, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu altă medicaţie antibiotică inhalatorie. Tratamentul se administrează pe o perioada de 6-9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile, iar în prezenţa acestora, se va lua în considerare întreruperea tratamentului. VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri: - Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, alergiilor, ineficienţei sau a apariţiei reacţiilor adverse severe – Decizia de a întrerupe medicaţia în cazul sarcinii şi alăptării, dacă acest lucru se impune – Decizia pacientului şi a părinţilor de a întrerupe tratamentul IX. MEDICI PRESCRIPTORI: Tratamentul se iniţiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, coordonatori desemnaţi ai centrelor de Fibroză Chistică/Mucoviscidoză, şi poate fi continuat de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist." 57. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 316 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 317 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 317 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM 1. Dermatita atopică (D.A.) este o afecţiune inflamatorie cronică, care afectează în mod caracteristic prima copilărie dar poate debuta la toate grupele de vârstă. Aproximativ 60% din cazuri apar în primul an de viaţă, şi până la 85% debutează până la 5 ani. Se apreciază prevalenţa ca fiind între 10-25% la copii şi 2-4% până la 10% la adulţi. D.A. este o afecţiune multifactorială din care menţionăm mecanisme genetice (predispoziţia ereditară), factori imunologici, afectarea funcţiei de bariera tegumentară etc. În prezent se discută despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecţiuni. 2. Scoruri şi Clasificare Clasificarea dermatitei atopice are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat, regiunea topografică afectată şi caracteristica afectării cutanate precum şi simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valoarea maximă a acestui scor este de 103. Dermatita atopică: - forma uşoară SCORAD < 25 – forma moderată SCORAD 25-40 – forma severă SCORAD ≥ 40 Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se consideră afecţiune severă la un scor mai mare de 10. 3. Diagnosticul pacientului cu D.A. - diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale şi personale şi a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD – calitatea vieţii pacientului suferind de D.A. se evaluează pe baza scorului DLQI – pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 4). – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijirea cărora este în evidenţa. În cazul afecţiunilor care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toti pacienţii cu D.A. în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paradinice şi interdisciplinare. 4. Tratamentul pacientului cu D.A. D.A. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în prezent în D.A. îşi propun să obţină remisiunea sau diminuarea leziunilor şi să reducă simptomatologia subiectivă până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor de acutizare nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrare unii terapii topice. Din aceste considerente şi nu numai, medicaţia în D.A. trebuie să fie eficientă şi sigură în administrare pe termen lung. Terapia topică constituie o opţiune de tratament frecvent utilizată atât ca monoterapie în formele uşoare cât şi ca terapie adjuvantă în formele moderat-severe. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent dacă vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente. Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfăcătoare. Se poate utiliza atât PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cât şi UVB cu banda îngustă. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât şi în ambulatoriu. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemică (în special în pusee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistematică actuală cu utilizarea de agenţi biologici induce remisiuni de lungă durată şi permite o calitate a vieţii normală a pacienţilor cu forme moderat sau severe de D.A. 5. Terapiile biologice disponibile în România Dupilumab - este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant. Realizează o acţiune duală, inhibitoare asupra semnalizării celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4). Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza de dupilumab pentru pacienţii adulţi este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) ca doza iniţială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrativă de o altă persoană, poate fi şi în regiunea superioară a braţului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes. 6. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici: - pacientul suferă de dermatita atopică (forma moderat-severă (SCORAD > 25) de peste 6 luni şi – DLQI > 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm: () corticoterapie sistemică () ciclosporină 2-5 mg/kgc zilnic () fototerapie UVB cu banda îngustă sau PUVA terapie(minim 4 şedinţe/săptămână) sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● sunt cu o boală cu recădere rapidă 7. Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapii biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). 8. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei biologice. Contraindicaţii absolute (se vor exclude): 1. Pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; 2. Antecedente de hipersensibilite la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 3. Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist) 4. Orice alte contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: 1. Sarcina şi alăptare 2. Infecţii parazitare (Helminth) 3. Simptome acute de astm, stare de rău astmatic, acutizări, bronhospasm acut etc 4. Afecţiuni însoţite de eozinofilie 5. Infecţie HIV sau SIDA 6. Afecţiuni maligne sau premaligne 7. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 8. Conjunctivita şi cheratita 9. Orice alte contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului SCORAD faţă de momentul iniţierii şi – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţierii Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se află în ţinta terapeutică - de ex. sarcina, intervenţie chirurgicală etc), tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţionale sistemice şi doar în cazul unui pacient nonresponder {conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate reiniţia terapia biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de dată mai mică şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică. Calendarul evaluatorului: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni 3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.). 1. Evaluarea de pre-tratament Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI │
│bolii │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC │tubercul inie sau │
│ │- 1GRA │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │-creatinină, uree, │
│serologice │electroliţi (Na+, K+),│
│ │TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE, LDH │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte data de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI reduse │
│bolii │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │-HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliti (Na+, K+),│
│ │TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT,IgE, LDH │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │-analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte data de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice
┌────────────┬─────────────────────────┐
│ │SCORAD redus cu 50% fata │
│Severitatea │de momentul initeri i şi │
│bolii │DLQI {scăderea scorului │
│ │cu minim 5 puncte faţă de│
│ │momentul iniţierii) │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├─────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliti (Na+, K+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT,lgE, LDH │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Alte data de│ │
│laborator │după caz │
│semnificativ│ │
└────────────┴─────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├───────────────┬────────────┼────────────────┤
│ │-SCORAD │ │
│ │redus cu 50%│ │
│ │faţă de │ │
│ │scorul │ │
│ │iniţial │ │
│Severitatea │- DLQI │la fiecare 6 │
│bolii │(menţinerea │luni │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu │ │
│ │minim 5 │ │
│ │puncte faţă │ │
│ │de scorul │ │
│ │iniţial). │ │
├───────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│Stare generală │(simptome şi│ │
│(clinica de │/sau semne) │la fiecare 6 │
│simptomatologie│sugestive │luni │
│şi examen) │pentru: │ │
│ │infecţii, │ │
│ │malign aţi │ │
│ │etc. │ │
├───────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii │
│ │ │care nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanată sau │
│ │ │IGRA. Începând │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │- testul │solicită doar │
│ │cutanat │avizul medicului│
│Infecţie TBC │tuberculic │pneumolog │
│ │sau │Pentru ceilalţi │
│ │-IGRA │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├───────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │NLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│Teste │uree, │ │
│serologice │electroliti │ │
│ │(Na+, K+), │la fiecare 6 │
│ │TGO (ASAT), │luni │
│ │TCP (ALAT), │ │
│ │GG, IgE , │ │
│ │LDH │ │
├───────────────┼────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza │la fiecare 6 │
│ │urinii │luni │
├───────────────┼────────────┼────────────────┤
│ │rad io │ │
│Radiologie │grafie card │Anual │
│ │io-pulmonară│ │
├───────────────┼────────────┼────────────────┤
│Alte data de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificativ │ │ │
├───────────────┼────────────┴────────────────┤
│ │ │
└───────────────┴─────────────────────────────┘
PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază şi se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Dermatita Atopica. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată. Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătura │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va ti mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ......... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ......
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Pacient:(completaţi│Medic: (completaţi│
│cu MAJUSCULE) │cu majuscule) │
├───────────────────┼──────────────────┤
│NUME │NUME │
│.................. │..................│
├───────────────────┼──────────────────┤
│PRENUME │PRENUME │
│............... │............... │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi │
│ │parafa medic: │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Data: ..../.... │ │
│/....... │ │
└───────────────────┴──────────────────┘
ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume .......... Prenume ............. Data naşterii: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresa .................... Telefon .............. Medic curant dermatolog: Nume ................ Prenume ................. Unitatea sanitară ............................. Adresa de corespondenţă ....................... Telefon: ........ Fax ......... E-mail ............ Parafa: .......... Semnătura: ........ I. CO-MORBIDITĂŢi: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm hronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [ ] oral │ │ │ │
│[ ] insulină [ │ │ │ │
│] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A. : anul ....... luna ....... Data debutului: anul ......... luna ............ III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienta │
│ │ │ │ │etc. ) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICĂ: Date: ...../ ...../..... Greutate (kg): .... Talie (cm): ......
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient şi │ │ │ │
│semnate şi │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modifícate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ........ (DCI) ............
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): .......................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ........................................ NOTA: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de D.A. şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. ANEXA 4 Standardul de diagnosticare a Hanifin & Rajika 1. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos (1) Prurit (2) Morfologia şi distribuţia tipică: Lichenificare flexurală la adulţi Erupţii faciale şi pe zonele de flexie la sugari şi copii (3) Dermatită cronică sau cu recăderi (4) Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronşic, rinită, dermatită atopică) 2. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele: (1) Xeroza (2) Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară (3) Reacţie imediată {de tip 1) la testele cutanate (4) IgE seric crescut (5) Vârsta precoce a debutului (6) Tendinţa spre infecţii cutanate (în special Staph. aureus şi herpes simplex) (7) Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului (8) Eczema mamelonară (9) Cheilită (10) Conjunctivită recurentă (11) Pliul infraorbitar Dennie-Morgan (12) Keratoconus (13) Cataractă subcapsulară anterioară (14) Pigmentare periorbitară (15) Paloare facială, eritem facial (16) Pitiriazis alb (17) Pliuri anterioare ale gâtului (18) Prurit indus de hipersudoraţie (19) Intoleranţă la lâna şi solvenţi lipidici (20) Dermatita folliculară (21) Intoleranţă alimentară (22) Leziuni influenţate de mediu şi factori emoţionali (23) Dermografism alb şi albire întârziată" 58. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 317 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 318 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 318 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) I. Indicaţii terapeutice Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienţii adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice: II. Criterii de includere în tratamentul specific: La pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie ● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi aceste medicamente ● pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate. III. Doze şi mod de administrare Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienţii adulţi, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2. Adulţi cu funcţie renală normală (rata filtrării, glomerulare [RFG] > 90 mi/mm) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de dapagliflozin şi metformin de 5mg/1000mg 3.1. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie. 3.2. Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin. 3.3. Categorii speciale de pacienţi A. Insuficienţă renală O RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformin şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiţi înainte de a se lua în considerare iniţierea cu metformin la pacienţii cu GFR <60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată de Combinaţie Dapagliflozinum+Metforminum, în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Tabelul 1. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
┌─────┬──────────────────┬─────────────┐
│RFG │ │ │
│ml/ │Metformin │Dapagliflozin│
│minut│ │ │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este de │ │
│ │3000 mg. │Doza maximă │
│60-89│Reducerea dozei │zilnică │
│ │poate fi luată în │totală este │
│ │considerare în │de 10 mg. │
│ │raport cu scăderea│ │
│ │funcţiei renale. │ │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă │Dapagliflozin│
│ │zilnică este de │nu trebuie │
│ │2000 mg. │iniţiat. │
│45-59│Doza iniţială este│Doza maximă │
│ │cel mult jumătate │zilnică │
│ │din doză maximă │totală este │
│ │zilnică. │de 10 mg. │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este de │ │
│ │1000 mg. │Dapagliflozin│
│30-44│Doza iniţială este│nu este │
│ │cel mult jumătate │recomandat. │
│ │din doză maximă │ │
│ │zilnică. │ │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Metformin este │Dapagliflozin│
│<30 │contraindicat. │nu este │
│ │ │recomandat. │
└─────┴──────────────────┴─────────────┘
B. Insuficienţă hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, C. Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleţie volumică. IV. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienţii cu: - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.; – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică); – Pre-comă diabetică; – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min); – Condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum: – Deshidratare. – Infecţie severă. – Şoc; – Afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum: – Insuficienţă cardiacă sau respiratorie. – Infarct miocardic recent. – Şoc; – Insuficienţă hepatică; – Intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. 6.2. Acidoză lactică În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea medicului. 6.3. Funcţia renală Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcţia renală iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Tratamentul Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum nu trebuie iniţiat la pacienţii cu RFG < 60 ml/minut şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut). Monitorizarea funcţiei renale Funcţia renală trebuie evaluată: ● Înainte de iniţierea tratamentului şi anual după aceea, ● În cazul unei funcţii renale cu valori ale RFG < 60ml/minut şi la pacienţii vârstnici, de cel puţin de 2-4 ori pe an. ● Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic ● Dacă funcţia renală scade persistent sub o valoare a RFG de 45 ml/minut, tratamentul trebuie întrerupt. ● Metformin este contraindicat la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală. 6.4. Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, şi/sau hipotensiune arterială Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici. În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecţiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia. 6.5. Cetoacidoza diabetică Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzaţie de sete intensă, dificultate în respiraţie, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolenţă. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge. 6.6. Fasceită necrozantă care afectează nerineul (gangrena Fournier) Trebuie să se ţină cont de faptul că o infecţie uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Foumier, se va întrerupe administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare chirurgicală). 6.7. Infecţii ale tractului urinar Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul. 6.8. Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariţie a depleţiei volemice şi sunt mai susceptibili de a fi trataţi cu diuretice. 6.9. Amputaţii ale membrelor inferioare Este importantă consilierea tuturor pacienţilor diabetici în ceea ce priveşte îngrijirea preventivă de rutină a piciorului. 6.10. Intervenţie chirurgicală Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia că funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au fost spitalizaţi pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." ----- 
