────────── Conţinute de ORDINUL nr. 3.723/1.004/2022, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1222 din 20 decembrie 2022.────────── MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexele nr. 1 şi nr. 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 1. La anexa nr. 1, după poziţia 324 se introduc unsprezece noi poziţii, poziţiile 325 - 335, cu următorul cuprins:
┌───┬────────────┬─────────────────────┐
│NR.│Cod Protocol│DENUMIRE │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│325│A16AX18 │LUMASIRANUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│326│B01AC21- │TREPROSTINILUM │
│ │HTAPCT │ │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│327│B01AC21-HTAP│TREPROSTINILUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│328│B06AC04 │CONESTAT ALFA │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│329│C07AA05 │PROPRANOLOLUM │
│ │ │(soluţie orală) │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│330│L01ED04 │BRIGATINIBUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│331│L01EJ02 │FEDRATINIBUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│332│L01EL02 │ACALABRUTINIBUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│333│L01FX02 │GEMTUZUMAB OZOGAMICIN│
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│334│L01FX09 │MOGAMULIZUMAB │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│335│N02CD02 │GALCANEZUMABUM │
└───┴────────────┴─────────────────────┘
2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDECI. Indicaţii Tratamentul diabetului zaharat la adulţi , adolescenţi şi copii de la vârsta de 1 an.II. Criterii de includere în tratamentul specific: Pacienţi,cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.III. Doze şi mod de administrare Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir. La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus. La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar. Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente. • Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per injecţie, în trepte de 1 unitate. Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei. Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice. Iniţierea tratamentului. • La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei. • La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei. • Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente. a. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei. Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări indiviuale de doză la: - schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba – schimbarea insulinei glargin (300 unităţi/ml) cu Tresiba b. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcţie de răspunsul glicemic. Combinaţii terapeutice Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Mod de administrare Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de câte o unitate. • Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă. • Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia. • Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).VI. Precauţii, atenţionări Precauţii speciale pentru utilizare. a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară. b. Creşterea/Scăderea necesarului de insulină. Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie. c. Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei. d. Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă. e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. f. Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei. g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune. Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină: - Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide. Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină: - Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol. Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea. a. Sarcina. Utilizarea Tresiba la gravide cu diabet zaharat a fost investigată într-un studiu. O cantitate moderată de date din studii clinice şi de după punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la femeile gravide (mai mult de 400 de sarcini finalizate), nu indică nicio toxicitate malformativă sau feto/neonatală. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. Tratamentul cu Tresiba poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în trimestrele al doilea şi al treilea. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. Se recomandă monitorizarea atentă a controlului glicemiei şi ajustarea dozei de insulină în funcţie de persoană. b. Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosiutilaje.Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată. Reacţii adverse Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Tabel 1 - Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec
┌────────────┬───────────────────┬─────────┐
│Clasificarea│ │ │
│pe aparate, │Tip │Frecvenţă│
│sisteme şi │ │ │
│organe │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│ale │Hipersensibilitate,│Rare │
│sistemului │Urticarie │ │
│imunitar │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice │Hipoglicemie │Foarte │
│şi de │ │frecvente│
│nutriţie │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │
│cutanate şi │ │Mai puţin│
│ale │Lipodistrofie │frecvente│
│ţesutului │ │ │
│subcutanat │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │Reacţii la nivelul │ │
│generale şi │locului de │Frecvente│
│la nivelul │administrare │Mai puţin│
│locului de │Edem periferic │frecvente│
│administrare│ │ │
└────────────┴───────────────────┴─────────┘
Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie. Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii. Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Supradozaj Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară: • Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză. • Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUMI. Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi copii, începând cu vârsta de 2 aniII. Criterii de includere in tratament 1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 2 ani 2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacţii adverseIII. Tratament 1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, solutie orala 10 mg/ml 2. Doza terapeutică Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cele mai adecvate, în funcţie de greutatea corporală şi dozaj. Se recomandă părinţilor şi îngrijitorului să administreze Briviact soluţie orală cu dispozitivul de măsurare (seringă de dozare orală de 10 ml sau 5 ml) furnizat în ambalajul de carton. Adulţi Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. Adolescenţi şi copii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult Doza de iniţiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la doze de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi şi 200 mg/zi. Adolescenţi şi copii cu greutatea corporală între 20 kg şi mai puţin de 50 kg Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la doze de până la 2 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi. Copii cu greutatea corporală între 10 kg şi mai puţin de 20 kg Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreţinere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 5 mg/kg/zi. Dozele recomandate pentru adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore.
┌─────────────┬───────────┬────────────┐
│Doza iniţială│Doza de │Intervalul │
│recomandată │întreţinere│de doze │
│ │recomandată│terapeutice*│
├─────────────┴───────────┴────────────┤
│Adolescenţi şi copii cu greutatea │
│corporală de 50 kg sau peste şi adulţi│
├─────────────┬───────────┬────────────┤
│50 mg/zi (sau│100 mg/zi │50 - 200 mg/│
│100 mg/zi)** │ │zi │
├─────────────┴───────────┴────────────┤
│Adolescenţi şi copii cu greutatea │
│corporală între 20 kg şi mai puţin de │
│50 kg │
├─────────────┬───────────┬────────────┤
│1 mg/kg/zi │ │1 - 4 mg/kg/│
│(până la 2 mg│2 mg/kg/zi │zi │
│/kg/zi)** │ │ │
├─────────────┴───────────┴────────────┤
│Copii cu greutatea corporală între 10 │
│kg şi mai puţin de 20 kg │
├─────────────┬───────────┬────────────┤
│1 mg/kg/zi │2,5 mg/kg/ │1 - 5 mg/kg/│
│(până la 2,5 │zi │zi │
│mg/kg/zi)** │ │ │
└─────────────┴───────────┴────────────┘
* În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în acest interval de doze eficace. ** În funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuate de către medic În situatia in care se utilizeaza solutia orala, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05. Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale. În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară.IV. Atentionari si precautii special pentru utilizare Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele: - foarte frecvente ( ≥ 10%): ameţeală, somnolenţă, – frecvente (≥ 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă; – mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie. Populaţii speciale: – Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze – Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză Insuficienţă hepatică: Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulţi cu afecţiune hepatică cronică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică.
┌──────────────┬───────────┬───────────┐
│Vârsta şi │Doza │Doza │
│greutatea │iniţială │zilnică │
│corporală │recomandată│maximă │
│ │ │recomandată│
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│Adolescenţi şi│ │ │
│copii cu │ │ │
│greutatea │ │ │
│corporală de │50 mg/zi │150 mg/zi │
│50 kg sau │ │ │
│peste şi │ │ │
│adulţi │ │ │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│Adolescenţi şi│ │ │
│copii cu │ │ │
│greutatea │ │ │
│corporală │1 mg/kg/zi │3 mg/kg/zi │
│între 20 kg şi│ │ │
│mai puţin de │ │ │
│50 kg │ │ │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│Copii cu │ │ │
│greutatea │ │ │
│corporală │1 mg/kg/zi │4 mg/kg/zi │
│între 10 kg şi│ │ │
│mai puţin de │ │ │
│20 kg │ │ │
└──────────────┴───────────┴───────────┘
– Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării. – Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii. Precauţii speciale: Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele filmate si solutia orala de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu. Soluţia orală conţine 168 mg sorbitol (E420) per fiecare ml. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză nu trebuie să ia acest medicament. Soluţia orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218), care poate produce reacţii alergice (posibil întârziate). Soluţia orală de brivaracetam conţine propilenglicol (E1520). Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte. Interacţiuni farmacodinamice: Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate. Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacţiuni farmacocinetice: Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE) 1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. 2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).V. Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator 2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmaticVI. Criterii pentru intreruperea tratamentului Pentru pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi. Pentru pacienţii cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienţii cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienţii cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult). După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi.VII. Prescriptori Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neurologi pediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300, cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300, cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUMI. Indicaţie terapeutică: Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum este indicată la adulţi, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.II. Criterii de includere în tratamentul specific În asociere cu metformină, cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, necontrolaţi sub terapia anterioară pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, pacienţi cărora: • li s-a administrat anterior medicaţie antidiabetică orală; • li s-a administrat anterior insulină şi/sau agonist de receptor de GLP1, sub formă de injecţii separate sau în combinaţie fixă, cu sau fără antidiabetice orale.III. Tratament Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată,în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloulinjector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză, în paşi de o treaptă de doză.Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutida este crescută sau scăzută odată cu doza deinsulină degludec.Se administrează subcutanat, respectând acelaşi moment al zilei. a) Doza iniţială La pacienţii aflaţi pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se iniţiază şi se titraza ţinând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale aledozei. • Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice. • Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei trataţi cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 şi analog de GLP1 atunci când se iniţiază tratamentul cu Combinaţia Insulina Degludec +Liraglutidum Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză. b) La pacienţii aflaţi pe terapie cu insulină Tratamentul cu insulină bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. • Tratamentul cu o altă insulină trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza iniţială de Combinaţii Insulinum Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) • Doza iniţială de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi pe recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru liraglutide de 0,6 mg. c) La pacienţii aflaţi pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice • Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree • Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentuluicu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agonişti de receptor GLP-1, doza iniţială de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum recomandatăeste de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbăriide la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână), acţiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar trebui să fie administrată.IV. Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Vârstnici (cu vârsta > 65 ani) Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experienţa terapeutică cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum la pacienţii cu vârsta > 75 ani este limitată. Insuficienţă renală Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea liraglutidei. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul deinsulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care utilizează Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de Combinaţie InsulinumDegludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scorChild Pugh >9). Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. Sarcina Atunci când pacienta intenţionează să rămână gravidă, precum şi în timpul sarcinii, nu se recomandăadministrarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum. Alăptarea Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum este mai maredecât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebitde atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe bazarăspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro- intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienţi. Medicamente administrate concomitent Întârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutida, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă. Deshidratare Pacienţii trataţi cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. Reacţii la nivelul locului de injectare Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei Pacientii cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozeiVI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinicprin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic.VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă în diabet conform prevederilor legale în vigoare." 5. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 324 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 325 cod (A16AX18): DCI LUMASIRANUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 325 cod (A16AX18): DCI LUMASIRANUM Introducere Scopul actualului protocol este de a prezenta indicaţia terapeutică a Lumasiranului la pacienţii cu hiperoxalurieprimară tip 1 din România, precum şi etapele necesare pentru iniţierea, ajustarea, monitorizarea şi oprirea tratamentului. HIPEROXALURIA PRIMARĂ (HP) este o boală genetică rară, cronică debilitantă. HP este cauzată de anomalii sau defecte ale unor enzime hepatice specifice, care determină producţia exagerată de oxalat. Astfel, singura strategie de prevenţie primară este de a reduce producţia hepatică de oxalat. Oxalatul nu poate fi metabolizat şi este excretat in principal de catre rinichi. Excreţia urinară excesivă de oxalat provoacă urolitiază recurentă, nefrocalcinoză, insuficienţă renală acută, infecţii de tract urinar, insuficienţă renală progresivă. Odată cu declinul ratei de filtare glomerulare pacienţii dezvoltă oxaloză sistemică, afectiune multiorganică care se asociază cu morbiditate şi mortalitate semnificative. Oxaloza sistemică rezultă din depozitarea sistemică a cristalelor de oxalat de calciu, care nu mai pot fi excretate de rinichii bolnavi, la nivelul altor organe precum ochi, inimă, vasele de sânge, măduva osoasă, nervi periferici, tiroidă, articulaţii şi oase. Manifestările clinice ale hiperoxaluriei primare sunt heterogene în funcţie de vârsta debutului bolii, tipul de prezentare, severitatea hiperoxaluriei, rata de progresie a insuficienţei renale. Astfel, prezentarea clinică variază de la nefrocalcinoză infantilă, incapacitatea de crestere şi de a lua în greutate, insuficienţă renală, în cazul copiilor, la litiază recurentă sau boală renală cronică în stadiul final în cazul adulţilor. Formele infantile şi cele apărute în copilărie sunt cele mai severe forme ale acestei afecţiuni. Conform datelor din litaratura de specialitate, au fost identificate 3 tipuri ale acesteiboli : hiperoxaluria primară de tip 1, tip 2 si tip 3, clasificarea efectuându-se in funcţie de enzima hepatică deficientă. Întrucât hiperoxaluria primară este cauzata de un defect enzimatic hepatic, tratamentul curativ poate fi reprezentat de transplantul dublu hepato-renal, cu riscurile asociate. HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1(HP1) este o boală genetică rară cu transmitere autozomal recesivă, determinată de existenţa unor mutaţii în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situatii conform datelor din literatura de specialitate), care asociază disfuncţia enzimei hepatice peroxizomale, alanin-glyoxylataminotransferază (AGT). Hiperoxaluria primară de tip1 este cel mai frecvent diagnosticată (70-80% dintre toate cazurile de HP), iar manifestările clinice sunt cele mai severe. Reducerea activităţii enzimei AGT sau absenţa acesteia determină imposibilitatea de transformare a glioxilatului în glicină, rezultând un exces de glioxilat care se transformă în oxalat. Hiperproducţia hepatică de oxalat are drept rezultat formarea cristalelor de oxalat-monohidrat de calciu. Din cauza insolubilităţii oxalatului de calciu, se formează calculi renali, apare nefrocalcinoza, inflamaţie şi fibroză renală, cu insuficienţă renală progresivă. Reducerea funcţiei renale conduce la acumulare sistemică de oxalat de calciu, formarea de depozite extrarenale de oxalat, mai ales la nivelul cordului, pereţilor arteriali şi venoşi, oaselor, maduvei osoase, etc. Nefrolitiaza şi oxaloza sistemică se pot manifesta incă din timpul primului an de viaţă. Cei mai mulţi pacienţi prezintă colici renale sau hematurie între vârstele de 2 şi 10 ani şi insuficienţă renală înaintea vârstei de 20 de ani. Această afecţiune este responsabilă pentru 1% dintre cazurile de insuficienţă renală cronică terminală manifestată la copiii din Europa. Datele din literatura de specialitate atestă că peste 50% dintre pacienţii la care debutul simptomelor apare la vârsta adultă, prezintă insuficienţă renală în stadiu terminal în momentul diagnosticului HP1.I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost –volum) LUMASIRAN este indicat pentru tratamentul hiperoxaluriei primare tip 1 (HP1) la toate categoriile de vârstă.II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu LUMASIRAN II.1. Criterii de includere in tratament 1. Pacienţi din toate categoriile de vârstă, diagnosticaţi cu hiperoxalurie primară tip 1 (HP1) care au semnat declaraţie de consimţământ informat pentru tratamentul cu Lumasiran. Tabloul clinic şi paraclinic al HP1 Hiperoxaluria primară de tip 1 trebuie suspectată în condiţiile existenţei următoarelor caracteristici clinice şi paraclinice: A. Caracteristici clinice şi modificări imagistice : • Nefrolitiază recurentă. Examinarea ultrasonografică renală evidenţiază adesea mai mulţi calculi radioopaci bilaterali (tomografia computerizată şi radiografia reno-vezicală pot demonstra aspecte similare). • Nefrocalcinoza. La copiii mai mari sau la adulţi, cele mai afectate sunt regiunile cortico- medulare, în timp ce sugarii este mai probabil să prezinte nefrocalcinoză difuză, cu puţini calculi sau fără calculi observabili. • Copil cu un prim calcul renal. • Copil mai mic de 12 luni cu insuficienţă de dezvoltare şi funcţie renală alterată • Boală cronică de rinichi sau insuficienţă renală în stadiu terminal la orice vârstă, cu antecedente de calculi renali sau nefrocalcinoză • Litiază renală cu calculi compuşi exclusiv din oxalat-monohidrat de calciu • Prezenţa cristalelor de oxalat în orice fluid sau ţesut biologic B. Modificări de laborator • Excreţie urinară crescută de oxalat în mod persistent > 0,7 mmol/1,73 m2/zi sau peste intervalul/intervalele de referinţă legate de vârstă. • Concentraţie crescută de acid glicolic urinar (glicolat) : apare la aproximativ 75% dintre cazurile de HP1. • Concentraţie plasmatică crescută de oxalat. Persoanele cu HP1 şi funcţie renală normală au de obicei valori normale sau uşor crescute. Valorile substanţial crescute devin regulă atunci când rata de filtrare glomerulară este < 45 ml/min/1,73 m2. Concentraţiile de oxalat în plasmă> 50 μmol/L sunt foarte sugestive pentru HP1. C. Testarea genetică • Vine în sprijinul confirmării diagnosticului clinic prin identificarea mutaţiilor genetice în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situatii conform datelor din literatura de specialitate) Algoritm de evaluare diagnostică al Hiperoxaluriei primare (adaptat după Edvardsson VO et al. Pediatr Nephrol 2013Pediatr Nephrol. 2013 Oct; 28(10): 1923–1942) (a se vedea imaginea asociată) *1. Boala cronică de rinichi este definită ca o rată de filtrare glomerulară mai mică de 50 ml/min/1,73 m2 sau creatinina serică mai mare sau egală cu de două ori normalul pentru vârstă. *2. Ghidul nu abordează diagnosticul prenatal [121, 122]. *3. Proporţia oxalat-creatinină în urină la copiii sănătoşi variază continuu în funcţie de vârstă. 4.Măsurătorile de oxalat în urină şi plasmă şi glicolaţi în urină pentru teste de diagnostic trebuie obţinute în timp ce pacientul nu primeşte suplimente de piridoxină sau vitamine. *5. Creşterea glicolatului în urină în prezenţa hiperoxaluriei este sugestivă, dar nu poate diagnostica hiperoxaluria primara de tip 1 (HP 1). Creşterea L-gliceratului în urină la un pacien cu hiperoxalurie sugerează HP de tip 2. *6. Raportul urinar oxalat-creatinină este mai mare la sugarii prematuri decât la sugarii la termen, mai ales atunci când primesc nutriţie parenterală care conţine aminoacizi. Raportul scade atunci când copiii prematuri primesc doar soluţii de glucoză şi electroliţi. *7. Când se suspectează o cantitate foarte mare de oxalat sau un nive scăzut de calciu alimentar ca fiind cauza hiperoxaluriei, dieta trebuie corectată şi oxalatul din urină remăsurat pentru verificare. *8. În unele cazuri cu diagnostic clinic ferm de hiperoxalurie primara de tip 1 (HP 1), chiar daca este găsită o singură mutaţie, este posibil ca mutaţii de reglare sau intronice profunde sa fie cea doua mutaţie nedetectată. În astfel de cazuri, descoperirea unei singure mutaţii asociate bolii în contextul unui fenotip tipic susţine diagnosticul clinic de HP. II.2. Criterii de excludere Criteriile de excludere se aplica anterior iniţierii Lumasiranului. 1. Lipsa confirmarii diagnosticului de HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1 (HP1). 2. Contraindicaţii: hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiIII. Tratamentul cu LUMASIRAN 189 mg/ml, solutie injectabilă Lumasiran este un acid ribonucleic dublu catenar interferent (small-interferingRNA) care reduce nivelul glicolat-oxidazei (GO) având ca ţintă acidul ribonucleic mesager (mRNA) pentru gena hidroxi-acid oxidazei 1 (HAO1) din hepatocite, prin intermediul interferenţei ARN-ului. Nivelurile scăzute de enzimă GO reduc cantitatea de glioxilat disponibilă, un substrat pentru producţia de oxalat. Rezultatul terapeutic este de reducere a concentraţiilor de oxalat din urină şi din plasmă, cauza subiacentă a manifestării bolii la pacienţiicu HP1. Întrucât enzima GO se află în amonte faţă de enzima alanin-glioxilat-aminotransferază deficitară, care cauzează HP1, mecanismul de acţiune al Lumasiran este independent de mutaţia subiacentă a genei AGXT. 1. Compoziţia şi forma farmaceutica Fiecare ml de soluţie conţine Lumasiran sodic echivalent a 189 mg Lumasiran. Fiecare flacon conţine 94,5 mg Lumasiran. Soluţie pentru injecţie subcutanată. 2. Posologie şi mod de administrare • Doza recomandată constă în 3 doze de încărcare administrate o dată pe lună, urmate de doze de întreţinere începând de la o lună după ultima doză de încărcare, aşa cum este indicat în Tabelul 1. • Schema terapeutică se stabileşte în funcţie de greutatea corporală. Doza administrată pacientului (în mg) şi volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează: Greutatea corporală a pacientului (kg) \'d7 doza (mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuiea dministrată. Cantitatea totală (mg) împărţită la concentraţie (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.
┌─────────┬─────────────┬──────────────┐
│ │ │Doză de │
│ │ │întreţinere │
│Greutate │Doză de │(începe la o │
│corporală│încărcare │lună după │
│ │ │ultima doză de│
│ │ │încărcare) │
├─────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │3 mg/kg o dată│
│ │6 mg/kg o │pe lună, │
│sub 10 kg│dată pe lună,│începând la o │
│ │timp de 3 │lună după │
│ │doze │ultima doză de│
│ │ │încărcare │
├─────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │6 mg/kg o dată│
│ │ │la 3 luni │
│ │ │(trimestrial),│
│ │6 mg/kg o │începând la o │
│ │dată pe lună,│lună după │
│între 10 │timp de 3 │ultima doză de│
│kg şi sub│doze (luna 1,│încărcare │
│20 kg │luna 2, luna │(luna 4 │
│ │3 │administrare, │
│ │administrare)│luna 5 pauza, │
│ │ │luna 6 pauza, │
│ │ │luna 7 │
│ │ │administrare │
│ │ │etc.) │
├─────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │3 mg/kg o dată│
│ │ │la 3 luni │
│ │ │(trimestrial),│
│ │3 mg/kg o │începând la o │
│ │dată pe lună,│lună după │
│ │timp de 3 │ultima doză de│
│20 kg şi │doze (luna 1,│încărcare │
│mai mult │luna 2, luna │(luna 4 │
│ │3 │administrare, │
│ │administrare)│luna 5 pauza, │
│ │ │luna 6 pauza, │
│ │ │luna 7 │
│ │ │administrare │
│ │ │etc.) │
└─────────┴─────────────┴──────────────┘
• Doză omisă Dacă o doză este administrată cu întârziere sau omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică cu administrare lunară sau trimestrială prescrisă trebuie reluată de la cea mai recentă doză administrată. • Mod de administrare: Doar pentru administrare subcutanată. Acest medicament este furnizat sub formă de soluţie gata de utilizare, într-un flacon unidoză. - Volumul necesar de LUMASIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcţie de greutate, aşa cum este indicat în Tabelul 1. – Dacă doza este mai mare de 0,5 ml (94,5 mg), este necesar mai mult de un flacon. – Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecţie este de 1,5 ml. Dozele care depăşesc 1,5 ml trebuie administrate sub formă de injecţii multiple (doza totala împărţită în mod egal între – seringi, fiecare injecţie conţinând aproximativ acelaşi volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului injectării, determinat de volumul injecţiei. • Perioada de tratament Tratament cronic.Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimţământului.IV. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare IV.1. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii cu Lumasiran la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu creştere temporară a valorii bilirubinei totale (bilirubina totală> 1,0 până la 1,5 \'d7 LSVN). Se recomandă prudenţă la tratarea pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) între 60 şi< 90 ml/min/1,73 mp) sau moderată (RFGe între 30 şi 59 ml/min/1,73 mp). Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienţi cu insuficienţă renală severă (RFGe= 15- 29 ml/min/1,73 mp), boală renală în stadiu terminal (RFGe< 15 ml/min/1,73 mp) sau cărora li se efectuează dializă. Monitorizarea siguranţei este justificată la tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal. Copii şi adolescenţi La pacienţii cu vârsta sub 1 an, sunt disponibile date limitate. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi. IV.2. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune • Nu au fost efectuate studii clinice privind interacţiunile medicamentoase. Studiile in vitro indică faptul că Lumasiran nu este un substrat sau un inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Nu este de aşteptat ca Lumasiran să interfere cu enzimele CYP sau să moduleaze activitea transportorilor de medicamente. • Utilizarea concomitentă a piridoxinei nu a influenţat în mod semnificativ farmacodinamica sau farmacocinetica Lumasiran.V. Reacţii adverse Reacţia adversă raportată cel mai frecvent a fost reacţia la locul injectării (32%). Informaţiile cu privire la reacţiile adverse asociate cu Lumasiran, care au fost obţinute din studiile clinice, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse sunt codificate ca termeni preferaţi (TP) încadrul Clasificării pe aparate, sisteme şi organe (ASO) Med DRA şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa reacţiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi< 1/1000); foarte rare (< 1/10000). Tabelul 2: Reacţii adverse
┌─────────────────┬────────────┬─────────┐
│Clasificare pe │Reacţie │ │
│aparate, sisteme │adversă │Frecvenţă│
│şi organe │ │ │
├─────────────────┼────────────┼─────────┤
│Tulburări │Dureri │Foarte │
│gastrointestinale│abdominale*a│frecvente│
├─────────────────┼────────────┼─────────┤
│Tulburări │Reacţii la │ │
│generale şi la │nivelul │Foarte │
│nivelul locului │locului de │frecvente│
│de administrare │injectare*b │ │
└─────────────────┴────────────┴─────────┘
*a Include dureri abdominale, dureri în regiunea superioară a abdomenului, dureri în regiunea inferioară a abdomenului, disconfort abdominal şi sensibilitate abdominală. *b Includ reacţii la nivelul locului de injectare : eritem, dureri, prurit, tumefiere , disconfort , modificare a culorii pielii, formare a unei mase la nivelul locului de injectare, induraţie, erupţie cutanată, echimoze, hematom si exfoliere la nivelul locului de injectare.VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice In monitorizarea tratamentului cu LUMASIRAN se urmăreşte ameliorarea/reducerea ratei de deteriorare a tabloului clinic al bolii prin parametrii biochimici. • Recomandări generale de monitorizare:
┌─────────────────┬────────────────┬──────────────┐
│Tip de │Modalitate │Periodicitate │
│monitorizare │ │ │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Anamneză │Iniţial şi la │
│Generală │Examen clinic │fiecare │
│ │complet │reevaluare │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Probe de sânge: │In mod │
│ │- Creatinină, │regulat, │
│ │RFGe, acid uric,│frecvenţa │
│ │uree, ionogramă,│depinzând de │
│ │AST, ALT, │stadiul BCRsau│
│ │bilirubină │de situaţia │
│ │totală │clinică │
│ │- Hemogramă │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Examen de urină:│ │
│ │sumar, sediment,│La fiecare │
│ │proteinurie/24h,│evaluare │
│ │urocultură │ │
│Analize de ├────────────────┼──────────────┤
│laborator │Oxalat urinar │ │
│ │din urina │La iniţierea │
│ │colectată 24 h, │tratamentului,│
│ │sau în cazul │ulterior la │
│ │copiilor raport │interval de 3 │
│ │urinar oxalat/ │luni │
│ │creatinină din │ │
│ │spot de urină │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Alţi biomarkeri │ │
│ │serici şi │ │
│ │urinari în │ │
│ │funcţie de │ │
│ │stadiul bolii │ │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Ecografie │fiecare 6 luni│
│ │abdomino-pelvină│şi în caz de │
│ │ │necesitate │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, │
│ │CT │ulterior │
│ │abdomino-pelvin │annual sau în │
│ │nativ │caz de │
│ │ │necesitate │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │ │Pentru │
│ │CT toracic │pacienţii cu │
│Imagistică │pentru evaluarea│RFGe < 30 ml/ │
│ │calcificărilor │min/1.73mp şi │
│ │cardiace, │ori de câte │
│ │vasculare │ori se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii cu │
│ │ │RFGe < 30 ml/ │
│ │Radiografii │min/1.73mp şi │
│ │osoase │ori de câte │
│ │ │ori se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Initial, │
│ │Ecografie │ulterior în │
│ │cardiacă │caz de │
│ │ │necesitate │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Evaluare │ │
│ │urologica, │Atunci când │
│ │cardiologică, │RFGe < 30 ml/ │
│ │hematologică, │min/1.73mp şi │
│Examinare │oftalmologică, │ori de câte │
│multidisciplinară│endocrinologică,│ori se │
│ │neurologică, etc│consideră │
│ │in funcţie de │necesar │
│ │stadiul bolii şi│ │
│ │datele clinice. │ │
└─────────────────┴────────────────┴──────────────┘
Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT- alanilaminotransferaza;BCR- boală cronică de rinichi; CT- tomografie computerizată Se recomanda evaluarea INITIALA dupa primele 4 luni de tratament consecutiv, urmata de evaluarea PERIODICA la 6 luni. • Criterii de continuare a tratamentului 1. Menţinerea consimţământului şi a complianţei la tratament a pacientului 2. Starea clinică a pacientului permite administrarea terapiei în condiţii de siguranţă 3. Probele biologice permit continuarea administrării terapiei în condiţii de siguranţă. • Criterii pentru intreruperea tratamentului Se recomanda intreruperea tratamentului cand raportul beneficiu clinic/risc este scazut, (riscul de continuare a tratamentului fiind crescut sau beneficiul terapeutic clinic redus) : 1. Lipsa de răspuns clinic şi biochimic la tratament (concentraţia urinara de oxalat pe o perioadă de 24 de ore ajustată în funcţie de suprafata corporala, RFGe, creatinina, albumina sau alti biomarkeri disponibili) 2. Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 3. Toxicitate semnificativă 4. Decizia medicului 5. Decizia pacientuluiVII. Prescriptori Medicii din specialităţile nefrologie, nefrologie pediatrică, urologie, pediatrie si genetica medicală." 6. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 325 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 326 cod (B01AC21-HTAPCT): DCI TREPROSTINILUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 326 cod (B01AC21-HTAPCT): DCI TREPROSTINILUMI. Indicaţii terapeutice (face obiectul unui contract cost volum) Treprostinil subcutanat (TREPULMIX(R)) este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare cronice tromboembolice (HTAPCT) la pacienţii adulţi cu clasă funcţională NYHA III sau IV, consideraţi inoperabili sau cu HTAPCT recurentă sau persistentă postoperator (trombendarterectomie), ca tratament asociat medicaţiilor vasodilatatoare orale precum stimulatori de guanilat-ciclază, antagonişti ai receptorilor endotelinei (ARE) sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (IPDE-5)II. Diagnostic 1. Diagnosticul de HTAPCT presupune: a. prezenţa hipertensiunii pulmonare precapilare obiectivată prin cateterism cardiac drept (Presiunea medie in artera pulmonară>20mmHg, Presiunea capilară<15mmHg, Rezistenţa vasculară pulmonară>2 unităţi Wood. b. Cel puţin 3 luni de anticoagulare permanentă eficientă c. Confirmarea defectelor de perfuzie în circulaţia arterială pulmonară prin CT torace cu contrast sau scintigrafie pulmonară de perfuzie sau angiografie pulmonară convenţională 2. Pacienţii diagnosticaţi cu HTAPCT vor efectua un bilanţ paraclinic obligatoriu, necesar indicaţiei terapeutice, reprezentate de: a. radiografie toracică standard; b. ECG; c. ecografie cardiacă transtoracică; d. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu confirmarea unora din următoarele modificări: a. anomalii parcelare de perfuzie “în mozaic” b. prezenţa de obstrucţii în arterele pulmonare centrale sau periferice, în special cu caracter cronic, de tip ocluzie, stenoză, web-uri, benzi, îngustări etc c. hipertrofia arterelor bronşice e. cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare - în special presiunea medie, presiunea capilară, debit cardiac / indice cardiac şi rezistenţe vasculare pulmonare; este recomandabilă efectuarea testului de vasoreactivitate acută - de preferat cu NO inhalator f. explorare funcţională respiratorie prin spirometrie şi recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco; g. test de mers 6 minute; h. SaO2 în repaus şi la efort; i. Testare BNP sau NTproBNP; j. Alte investigaţii pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV şi hepatite virale) 3. Consult chirurgical a. Trombendarterectomia pulmonară este tratamentul de elecţie in HTAPCT, fiind singura intervenţie ce poate asigura vindecarea. Astfel, după stabilirea diagnosticului de HTAPCT, pacienţii necesită opinie chirurgicală privind indicaţia de dezobstrucţie prin trombendarterectomie într-un centru cu experienţă din România sau din străinătate, fiind evaluate severitatea HTP, localizarea obstrucţiilor, comorbidităţile, cât şi dorinţa pacientului. b. Dilatarea prin angioplastie pulmonară cu balon poate fi oferită pacienţilor cu HTAPCT fără indicaţie chirurgicală, în masura disponibilităţii unui centru cu experienţă, însă de obicei această intervenţie se recomandă după iniţierea tratamentului vasodilatator pulmonar pentru scăderea rezistenţelor şi implicit al riscului de reacţii adverse.III. Criterii de includere: 1. Etiologie: Hipertensiune arterială pulmonară cronică tromboembolică 2. Severitate: Clasa funcţională NYHA III sau IV 3. Tratament vasodilatator: Pacienţi aflaţi deja în terapie vasodilatatoare simplă sau combinată incluzând antagonist de receptor de endotelină (ARE – bosentan, ambrisentan, macitentan), inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 – sildenafil, tadalafil) sau agonist de guanilat ciclază (AGC - riociguat)IV. Criterii de excludere: 1. Pacienţi cu Hipertensiune arterială pulmonară (Grupul I al clasificării HTP). Pacienţii din acest grup vor putea primi treprostinil sc. (TRESUVI(R)) 2. Pacienţi cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP) 3. Pacienţi cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoţite de insuficienţă respiratorie (Grupul III al clasificării HTP) 4. Pacienţi aflaţi în tratament cu epoprostenol sau selexipag pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniţia tratamentul cu treprostinil sc. 5. Alergie, intoleranţă sau contraindicaţii la treprostinil sc. 6. Insuficienţă hepatică severă, clasa C clasificare Child PughV. Tratament: doze si monitorizare 1. Medicaţia se administrează continuu, la nivel subcutanat (abdomen, coapsă), prin intermediul unei pompe; dozele se calculează în ng/kgc/min, iar debitul de administrare se calculează în funcţie de doza necesara, greutatea pacientului (pentru pacienţii cu IMC>30kg/mp se va considera greutatea ideală) şi concentraţia flaconului folosit (TREPULMIX 2,5gm/ml, TREPULMIX 5mg/dl sau TREPULMIX 10mg/ml). 2. Toţi pacienţii trebuie instruiţi (pregătirea rezervorului pentru perfuzie, fixarea tubulaturii şi conectorilor). Pacienţii trebuie să primească instrucţiuni în scris pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucţiilor şi alte setări de alarmă ale pompei, dar şi detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgenţă, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziţie o pompă de rezervă şi seturi pentru administrare subcutanată pentru situaţiile în care echipamentul pentru administrare se defectează. 3. Treprostinil sc. va fi iniţiat în centre cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la pacienţi spitalizaţi, în servicii cu acces la terapie intensivă. 4. Iniţierea tratamentului cu treprostinil sc. (TREPULMIX): a. Doza iniţială recomandată este de 1,25ng/kgc/min însă poate fi scazută la 0,625ng/kgc/min în situaţii particulare (insuficienţă renală, insuficienţă hepatică moderată, vârstnici, etc) b. Doza va fi crescută treptat astfel: i. cu maxim 1,25ng/kgc/min săptămânal primele 4 săptămâni ii. ulterior cu maxim 2,5ng/kgc/min săptămânal, în funcţie de beneficiul obţinut şi de toleranţa pacientului, cu urmărirea reacţiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greaţă, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului; c. Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare. 5. Doza de întreţinere a. este doza maximă tolerată de pacient în raport cu beneficiul clinic, neexistând un prag maxim 6. Întreruperi temporare a. După oprirea medicaţiei de maxim 4 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu aceeaşi doză b. După oprirea medicaţiei de maxim 24 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu 50% din doza iniţială, ulterior creştere progresivă, sub supraveghere medicală c. După oprirea medicaţiei timp de peste 24 ore, treprostinil sc. va putea fi reluat cu o doză individualizată de medicul curant, sub supraveghere medicală 7. Situaţii speciale a. La pacienţii sub tratament cu treprostinil sc. iniţierea oprirea medicaţiei cu inhibitori ai CYP2C8 va necesita ajustarea dozei b. Insuficienţa hepatică uşoara sau moderată (Child Pugh A, B) cât şi insuficienţa renală, necesita o atenţie specială, poate necesita iniţierea cu doza redusă cât şi creşterea cu paliere reduse c. Hipotensiune sistemică, TA sistolic<90mmHg poate necesita oprirea temporară a perfuziei 8. Oprirea tratamentului cu treprostinil a. Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu treprostinil b. Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu treprostinil în cazul intoleranţei sau a complianţei foarte scăzute c. Decizia medicului de oprire a tratamentului dupa trombendarterectomie cu succes sau transplant pulmonar. d. Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicaţie vasodilatatorie 9. Contraindicaţii a. Insuficienţa hepatică severă (Child Pugh C) b. Hipersensibilitate la treprostinil sau excipienţi c. Boala pulmonară veno-ocluzivă d. Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale. e. Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncţie miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiune arterială pulmonară. f. Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă, Infarct miocardic survenit în ultimele şase luni. g. Aritmii severe. h. Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni. i. Administrarea concomitentă cu alţi prostanoiziVI. Prescriptori Prescrierea medicaţiei, precum şi monitorizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmăreşte recomandările ghidurilor internaţionale şi va include evaluarea cel puţin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min şi BNP sau NTproBNP." 7. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 326 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 327 cod (B01AC21-HTAP): DCI TREPROSTINILUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 327 cod (B01AC21-HTAP): DCI TREPROSTINILUMI. Indicaţii terapeutice (face obiectul unui contract cost volum) Treprostinil subcutanat (TRESUVI(R)) este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) idiopatice sau ereditare, la pacienţii adulţi cu clasă funcţională NYHA III şi risc crescut de mortalitate, ca tratament asociat medicaţiilor vasodilatatoare orale precum antagonişti ai receptorilor endotelinei (ARE) şi/sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (IPDE-5).II. Diagnostic Pacienţii sunt diagnosticaţi cu HTAP conform criteriilor stabilite de ghidurile actualizate ale Societăţii Europene de Boli Respiratorii şi ale Societăţii Europene de Cardiologie, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de: 1. radiografie toracică standard; 2. ECG; 3. ecografie cardiacă transtoracică; 4. dozare BNP sau NTproBNP; 5. test de mers de 6 minute; 6. SpO2 în repaus şi la efort; 7. explorare funcţională respiratorie prin spirometrie şi recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco; 8. cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare, în special presiunea arterială pulmonară medie (PAPm), presiunea capilară pulmonară (PCP), debit cardiac (DC) / indice cardiac (IC) şi rezistenţe vasculare pulmonare (RVP). Este recomandabilă efectuarea testului de vasoreactivitate acută, de preferat cu NO inhalator. Hipertensiunea pulmonară precapilară este definită prin: PAPm > 20 mmHg, PCP < 15 mmHg, RVP > 2 unităţi Wood. 9. tomografie computerizată de torace cu substanţă de contrast pentru excluderea pacienţilor cu HTP cronică postembolică; 10. Alte investigaţii pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV şi hepatite virale)III. Criterii de includere: 1. Etiologie: a. HTAP idiopatică / familială b. HTAP asociată colagenozelor c. HTAP persistentă la pacienţi cu malformaţii cardiace congenitale simple, şunt stânga- dreapta, corectate chirurgical 2. Grupe de risc: a. La evaluarea iniţială, la diagnostic - pacienţi cu risc înalt de mortalitate la un an (>20% conform ghidului european de hipertensiune pulmonară 2022), cu îndeplinirea unora din parametrii următori: i. Parametri clinici: semne clinice de insuficienţă cardiacă dreaptă, agravare rapidă, sincope recurente, NYHA IV ii. Parametri funcţionali: TM6m<165m, BNP>800ng/L sau NTproBNP>1100ng/L iii. Parametri ecocardiografici: aria AD > 26 cmp, TAPSE/PAPs < 0,19 mm/mmHg iv. Parametri de cateterism cardiac: presiunea AD > 14 mmHg, Index cardiac < 2,0 L/min/mp, SvO2 < 60% b. La evaluarea de monitorizare, la pacient deja aflat sub terapie vasodilatatoare orală de cel puţin 3 luni (inhibitori fosfodiesterază 5, antagonişti ai receptorilor de endotelină, stimulatori solubili de guanilat ciclază, agonişti de receptor IP) ce prezintă risc intermediar sau crescut (conform ghid european de hipertensiune pulmonara 2022) : i. Parametri clinici: NYHA III sau IV ii. Parametri funcţionali: TM6m < 320 m, BNP > 200 ng/L sau NTproBNP > 650 ng/L 3. Tratament vasodilatator: a. Pacienţi aflaţi deja în terapie vasodilatatorie combinată incluzând un antagonist de receptor de endotelină (ARE – bosentan, ambrisentan, macitentan) şi un inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 – sildenafil, tadalafil) sau agonist guanilat ciclază (AGC - riociguat) b. Pacienţi aflaţi în monoterapie vasodilatatorie cu ARE sau IPDE5 / AGC şi cu intoleranţă medicală la cealaltă clasă de vasodilatator pulmonar, respectiv pacienţi fără tratament vasodilatator şi cu intoleranţă medicală la ambele clase de vasodilatatoare pulmonare (ARE şi IPDE5 / AGC) c. Pacienţii aflaţi sub tratament cu agonişti de receptor IP (selexipag) vor necesita oprirea medicaţiei anterior iniţierii treprostinil sc.IV. Criterii de excludere: 1. Pacienţi cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP) 2. Pacienţi cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoţite de insuficienţă respiratorie (Grupul III al clasificării HTP) 3. Pacienţi cu HTP cronică postembolică – vor putea primi treprostinil sc (TREPULMIX(R)) 4. Pacienţi aflaţi în tratament cu epoprostenol sau selexipag pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniţia tratamentul cu treprostinil sc. 5. Alergie, intoleranţă sau contraindicaţii la treprostinil sc. 6. Insuficienţă hepatică severă, ciroză clasa C Child-PughV. Tratament: doze si monitorizare 1. Medicaţia se administrează continuu, la nivel subcutanat (abdomen, coapsă), prin intermediul unei pompe; dozele se calculează în ng/kgc/min, iar debitul de administrare se calculează în funcţie de doza necesară, greutatea pacientului (pentru pacienţii cu IMC>30kg/mp se va considera greutatea ideală) şi concentraţia flaconului folosit (TRESUVI(R) 2,5mg/ml sau TRESUVI(R) 5mg/ml). 2. Toţi pacienţii trebuie instruiţi (pregătirea rezervorului pentru perfuzie, fixarea tubulaturii şi conectorilor). Pacienţii trebuie să primească instrucţiuni în scris pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucţiilor şi alte setări de alarmă ale pompei, dar şi detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgenţă, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziţie o pompă de rezervă şi seturi pentru administrare subcutanată pentru situaţiile în care echipamentul pentru administrare se defectează. 3. Treprostinil sc. va fi iniţiat în centre cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la pacienţi spitalizaţi, în servicii cu acces la terapie intensivă. 4. Iniţierea tratamentului cu treprostinil sc. (TRESUVI(R)): a. Doza iniţială recomandată este de 1,25ng/kgc/min însă poate fi scazută la 0,625ng/kgc/min în situaţii particulare (insuficienţă renală, insuficienţă hepatică moderată, vârstnici, etc) b. Doza va fi crescută treptat astfel: i. cu maxim 1,25ng/kgc/min săptămânal în primele 4 săptămâni ii. Ulterior cu maxim 2,5ng/kgc/min săptămânal, în funcţie de beneficiul obţinut şi de toleranţa pacientului, cu urmărirea reacţiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greaţă, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului; c. Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare. 5. Doza de întreţinere a. este doza maximă tolerată de pacient în raport cu beneficiul clinic, neexistând un prag maxim 6. Întreruperi temporare a. După oprirea medicaţiei de maxim 4 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu aceeaşi doză b. După oprirea medicaţiei de maxim 24 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu 50% din doza iniţială, ulterior cu creştere progresivă, sub supraveghere medicală c. După oprirea medicaţiei timp de peste 24 ore, treprostinil sc. va putea fi reluat cu o doză individualizată de medicul curant, sub supraveghere medicală 7. Situaţii speciale a. La pacienţii sub tratament cu treprostinil sc. iniţierea sau oprirea medicaţiei cu inhibitori ai CYP2C8 vor necesita ajustarea dozei de treprostinil. b. Insuficienţa hepatică uşoară sau moderată (Child Pugh A, B) cât şi insuficienţa renală, necesita o atenţie specială şi pot impune iniţierea cu doza redusă cât şi creşterea cu paliere reduse c. Hipotensiunea sistemică, TA sistolic<90mmHg poate necesita oprirea temporară a perfuziei 8. Oprirea tratamentului cu treprostinil a. Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu treprostinil b. Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu treprostinil în cazul intoleranţei sau a complianţei foarte scăzute c. Decizia medicului curant de oprire dupa transplant pulmonar d. Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicaţie vasodilatatorie 9. Contraindicaţii a. Insuficienţa hepatică severă (Child Pugh C) b. Hipersensibilitate la treprostinil sau excipienţi c. Boala pulmonară veno-ocluzivă d. Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale. e. Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncţie miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiunea arterială pulmonară. f. Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă, infarct miocardic survenit în ultimele şase luni. g. Aritmii severe. h. Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni. i. Administrarea concomitentă cu alţi prostanoiziVI. Prescriptori Prescrierea medicaţiei, precum şi monitorizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmăreşte recomandările ghidurilor internaţionale şi va include evaluarea cel puţin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min şi BNP sau NTproBNP." 8. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 327 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 328 cod (B06AC04): DCI CONESTAT ALFA cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 328 cod (B06AC04): DCI CONESTAT ALFAI. Indicaţii terapeutice Conestat alfa este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de angioedem la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 2 ani sau mai mari) cu angioedem ereditar (AEE) cauzat de deficitul de C1-inhibitor esterază. Conestat alfa este analogul recombinant al inhibitorului uman al C1-esterazei (rhC1-INH) produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în laptele iepurilor transgenici. Activitatea unei unităţi de conestat alfa este definită drept echivalentul activităţii de inhibare a C1- esterazei prezente în 1 ml de plasmă umană.II. Definiţie AEE este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficienţa de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 şi 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement şi de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă simptomele, identice cu cele din tipul 1 şi 2, sunt cauzate de mutaţiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a kininogenului1. În unele cazuri etiologia rămâne necunoscută. Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente şi obstrucţie a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical. Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%. Atacurile de AEE apar imprevizibil şi au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.III. Diagnostic Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii şi este confirmat prin modificările specifice de laborator. Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutaţii de novo (spontane). Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie şi/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu greţuri, vărsături şi/sau diaree şi/sau c) edem de căi respiratorii superioare. Scăderea nivelului seric de C4 şi C1-INH dozare proteică şi/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1şi 2. În forma cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică.IV. Criterii de includere în tratament În tratamentul cu conestat alfa pot fi incluşi pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 2 ani şi peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi la Centrul de Expertiză de AEE. Iniţierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual. Conestat alfa este derivat din laptele iepurilor transgenici şi conţine urme de proteine de iepure. Înainte de iniţierea tratamentului cu conestat alfa, pacienţii trebuie să fie chestionaţi referitor la expunerea anterioară la iepuri şi la semnele şi simptomele care ar putea să sugereze existenţa unei reacţii alergice.V. Criterii de excludere din tratament Nu beneficiază de tratament cu conestat alfa pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţii produsului şi pacienţii cu alergie la proteinele de iepure. Nu se recomandă utilizarea de conestat alfa în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazului în care medicul curant consideră că beneficiile sunt mai mari decât posibilele riscuri. În rarele cazuri în care răspunsul la rhC1-INH nu este satisfăcător şi necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicaţiei. Mod de administrare Conestat alfa se prezinta sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă, pentru utilizare intravenoasă. După reconstituire, medicamentul trebuie utilizat imediat. Un flacon conţine 2100 unităţi de conestat alfa, echivalent după reconstituire cu 2100 unităţi per 14 ml sau cu o concentraţie de 150 unităţi/ml. Conestat alfa se administrează prin injecţie intravenoasă lentă, în decurs de aproximativ 5 minute. Administrarea trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul angioedemului ereditar. Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu şi/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, şi să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului. Se recomandă notarea numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului. Conestat alfa se va păstra la temperaturi de sub 25°C.VI. Doze: Dozele la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau mai mari: A. greutate corporală < 84 kg: 50 U/kgc, administrat lent, intravenos. Volumul care trebuie administrat se va calcula pe baza formulei de mai jos:
┌───────────┬─┬──────────────────────────────────────┬─┬──────────────────────────┐
│Volum de │ │greutate corporală (kg) ori 50 (U/kg) │ │greutate corporală (kg) │
│administrat│=│──────────────────────────────────────│=│──────────────────────────│
│(ml) │ │150 (U/ml) │ │3 │
└───────────┴─┴──────────────────────────────────────┴─┴──────────────────────────┘
B. greutate corporală ≥ 84 kg - o injecţie intravenoasă a 4200 U (2 flacoane). - În majoritatea cazurilor, o singură doză de Conestat alfa este suficientă pentru tratamentul unui episod acut de angioedem. În cazul unui răspuns clinic insuficient, se poate administra la discreţia medicului o doză suplimentară (50 U/kgc, până la 4200 U). Nu trebuie să se administreze mai mult de două doze în decurs de 24 de ore. Observaţie! Pe tot parcursul tratamentului de prevenire al atacurilor precum şi în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziţie medicaţie de urgenţă/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-inh derivat din plasmă sau recombinant) şi acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată. În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore datorită impredictibilităţii evoluţiei severităţii obstrucţiei. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.VII. Prescrierea şi monitorizarea tratamentului Conestat alfa poate fi prescris de medicul in specialitatile alergologie, pediatrie, dermatologie, medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Pentru tratamentul cu conesat alfa pe prima reţetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri. Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicaţiei în jurnalul pacientului şi numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei şi orei administrării, localizării atacului şi numărul lotului medicaţiei utilizate. O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat şi reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE." 9. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 328 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 329 cod (C07AA05): DCI PROPRANOLOLUM (soluţie orală) cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 329 cod (C07AA05): DCI PROPRANOLOLUM (soluţie orală) Tumori vasculare – generalităţi Tumorile vasculare alături de malformaţiile vasculare fac parte dintr-un grup denumit anomalii vasculare.Tumorile vasculare cuprind hemangiomul congenital (H.C.), hemangiomul infantil (H.I.), hemangioendotelioame etc. Dintre malformaţiile vasculare amintim sindromul Sturge-Weber sau sindromul Klippel-Trenaunay. În cadrul tumorilor vasculare cea mai frecventă confuzie se face între hemangiomul infantil şi hemangiomul congenital. Hemangiomul congenital este prezent de la naştere, este GLUT1 (-) şi are la bază un proces de vasculogeneză.Hemangioamele congenitale pot fi clasificate în rapid involutive (RICH), non- involutive (NICH) sau overlap RICH/NICH. Hemangiomul infantil apare după naştere,în general în primele luni de viaţă, este GLUT1 (+) şi are la bază un proces de angiogeneză. Reprezintă cea mai frecventă tumoră a copilăriei. Statisticile arată o prevalenţă de 2-5% a acestei afecţiuni penru populaţia de 0-2 ani. Dintre aceştia se presupune că un procent de 10% ar putea dezvolta complicaţii. Hemangiom infantil (H.I) – clasificare Până în prezent nu s-a reuşit un consens privind o formulă oficială pentru calsificarea hemangiomului infantil. Acesta se apreciază în funcţie de localizare (cap, gât, trunchi, memebre etc), de distribuţia leziunilor (localizate sau segmentare) şi mai ales de tipul de leziune (superficial, profund sau combinat). Un alt aspect luat în considerare este numărul de leziuni. Se estimează că la un număr mai mare de 5 leziuni cutanate ar putea creşte riscul de a prezenta şi afectare viscerală, în acest caz (dar nu numai) fiind recomandate investigaţii suplimentare. În funcţie de toţi aceşti parametri se evaluează severitatea şi mai ales prognosticul bolii şi pe cale de consecinţă atitudinea terapeutică. Se recomandă administrarea terapiei cu Hemangiol (propranolol) în situaţiile care ameninţă viaţa, când există un risc funcţional, de creştere sau de desfigurare permanentă şi în cazul hemangioamelor infantile dureroase, ulcerate care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare. Acesta poate fi utilizat ca monoterapie sau acolo unde este posibil în asociere cu terapia laser. Diagnosticul pacienţilor cu H.I. Diagnosticul de hemangiom infantil se pune pe baza anamnezei (momentul apariţiei leziunilor este foarte important) şi al examenului clinic. Se poate completa, la indicaţia medicului curant, cu o ecografie cutanată sau/şi de părţi moi şi un examen doppler. Pentru iniţierea tratamentului cu Hemangiol (propranolol) este obligatorie efectuarea unui screening pentru depistarea şi evaluarea riscurilor asociate acestei terapii (anamneză completă cu istoric medical, examen clinic complet care să verifice eventualele afecţiuni asociate şi consult de interdisciplinar de specialitate acolo unde este cazul), părinţii trebuie corect şi complet informaţi iar medicul trebuie să ia decizia optimă în situaţia dată. Paraclinic se recomandă măsurarea T.A., a frecvenţei cardiace, glicemia, hemoleucograma şi electroliţi (K). În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate: • glicemia – propranololul poate determina sau agrava hipoglicemia mai ales în timpul unui repaus alimentar • afecţiuni respiratorii – poate determina sau agrava un bronhospasm • afecţiuni cardiovasculare – poate determina bradicardie sau hipotensiune. La prima administrare şi la creşterea dozei (dar nu numai) se monitorizează tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă la intervale de cel puţin o oră, minim două ore • intervenţii chirurgicale care necesită anestezie generală – tratamentul trebuie întrerupt cu minim 48 de ore înaintea intervenţiei Pentru monitorizarea se recomandă ca cel puţin la modificarea dozei pacientul să fie sub supravegherea medicului. Înainte de modificarea dozei medicul trebuie să facă o evaluare pe baza istoricului medical şi un examen clinic complet cu auscultaţia cardiacă şi pulmonară, măsurarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace (cel puţin la o oră, minim două ore), a glicemiei şi a oricărei alte măsuri considerată necesară. Uneori pot apărea şi alte reacţii adverse cum ar fi somnolenţa, agitaţia, răcirea extremităţilor, infecţii, tulburări digestive sau modificări cutanate. O atenţie suplimentară trebuie acordată dacă sugarul sau mama (în cazul în care alăptează) primesc concomitent şi o altă terapie. Tratamentul Hemangiomului infantil Hemangiolul (Propranolol) (face obiectul unui contract cost volum) reprezintă opţiunea terapeutică medicamentoasă de elecţie pentru hemangiomul infantil. Este indicat în formele proliferative care necesită terapie sistemică. Se recomandă administrarea terapiei cu Hemangiol (propranolol) în situaţiile care ameninţă viaţa, când există un risc funcţional, de creştere sau de desfigurare permanentă şi în cazul hemangioamelor infantile dureroase, ulcerate care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare şi/sau nu răspund la măsurile simple de îngrijire a leziunilor. tratamentul se iniţiază la sugari cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni-5 luni (vârstă corectată). Administrarea se face în felul următor: 1. 1 mg/kg/zi timp de o săptămână în două doze separate de 0,5 mg/kg 2. apoi 2 mg/kg/zi timp de o săptămână în două doze de 1 mg/kg 3. şi apoi 3 mg/kg/zi ca doză de întreţinere în două doze de 1,5 mg/kg Cele două doze zilnice trebuie administrate dimineaţa respectiv seara cu un interval de timp minim de 9 ore între administrări. Administrarea se face în timpul mesei sau imediat după masă pentru a scădea riscul de hipoglicemie acolo unde ar exista. Administrarea se face pe cale orală, direct în cavitatea bucală a copilului, utilizând seringa gradată din flacon. Cel puţin creşterea dozei trebuie făcută sub supraveghere medicală, de către medicul care a iniţiat tratamentul. Fiecare creştere a dozei trebuie gestionată şi monitorizată în aceleaşi condiţii ca la doza iniţială. Chiar şi când pacientul se află pe doza de întreţinere se recomandă monitorizarea clinică şi/sau paraclinică lunară a copilului. Tratamentul trebuie administrat timp de 6 luni. Întreruperea tratamentului nu necesită o scădere progresivă a dozei. În situaţia apariţiei unei recidive după întreruperea tratamentului, medicul poate decide dacă este cazul reînceperii acestuia. Criterii de includere în tratamentul cu Hemangiol (propranolol) a pacienţilor H.I. • Sugari cu vârsta între 5 săptămâni şi 5 luni (vârstă corectată) la iniţierea tratamentului. În caz de recidivă după întreruperea tratamentului medicul poate decide dacă este cazul reînceperii acestuia. • Hemangiom infantil cu risc vital sau funcţional • Hemangiom infantil cu risc de creştere, de cicatrizare sau de desfigurare permanentă • Hemangiom infantil dureros, ulcerat, care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare şi/sau nu raspunde la măsurile simple de îngrijire a leziunilor Criterii de excludere în tratamentul cu Hemangiol (propranolol) a pacienţilor H.I. • Sugari cu vârsta sub 5 săptămâni • Sugari prematuri care nu au atins 5 săptămâni vârstă corectată • Sugari cu insuficienţă hepatică sau renală • Sugari care primesc tratament cu medicamente contraindicate pentru administrarea concomitentă cu propranolol • Sugari alăptaţi, în cazul în care mama urmează tratamente cu medicamente contraindicate pentru administrarea concomitentă cu propranolol • Hipersensibilitate la propranolol sau la excipienţii produsului • Astm bronşic sau bronhospasm în antecedente • Boală de nod sinusal (inclusiv bloc sinoatrial) • Blocuri atrioventriculare de grad II sau III • Bradicardie sub următoarele limite:
┌───────────────────┬─────┬─────┬──────┐
│Vârsta │0-3 │3-6 │6-12 │
│ │luni │luni │luni │
├───────────────────┼─────┼─────┼──────┤
│Frecvenţa cardiac │100 │90 │80 │
│(bătăi/min) │ │ │ │
└───────────────────┴─────┴─────┴──────┘
• Tensiune arterială scăzută sub următoarele limite:
┌─────────────────┬──────┬──────┬──────┐
│Vârsta │0-3 │3-6 │6-12 │
│ │luni │luni │luni │
├─────────────────┼──────┼──────┼──────┤
│Tensiunea │65/45 │70/50 │80/55 │
│arterial (mmHg) │ │ │ │
└─────────────────┴──────┴──────┴──────┘
• Şoc cardiogen • Angina Prinzmetal • Insuficienţă cardiacă necontrolată prin tratament • Tulburări severe ale circulaţiei arteriale periferice (fenomenul Raynaud) • Predispoziţie la hipoglicemie • Feocromocitom Consimţământul pentru tratament Părinţii (tutorii legali) trebuie să fie informaţi în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar aceştia trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 2). PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, chirurgie pediatrică, chirurgie cardiovasculară, hematologie. Se poate continua de către medicul de familie în dozele şi pe durata menţionată în scrisoarea medicală, după stabilirea dozei de întreţinere. ANEXA 1 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului DATE GENERALE Pacient: Nume ........................ Prenume ........................ Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresă corespondenţă/telefon: ........................ ................................... Părinţii (Tutorii legali) au semnat declaraţia de consimţământ DA [ ] NU [ ] Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ] Medic curant: Nume ........................ Prenume ........................ Unitatea sanitară ........................ Adresa de corespondenţă ........................ Telefon: .......... Fax ............... E-mail ........... Semnătura: Parafa: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌─────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│Afecţiune │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Insuficienţă │ │ │ │
│hepatică │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Insuficienţă │ │ │ │
│renală │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic sau │ │ │ │
│bronhospasm în │ │ │ │
│antecedente │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boală de nod │ │ │ │
│sinusal (inclusiv│ │ │ │
│bloc sinoatrial) │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Blocuri │ │ │ │
│atrioventriculare│ │ │ │
│de grad II sau │ │ │ │
│III │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Bradicardie │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tensiune │ │ │ │
│arterială scăzută│ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Şoc cardiogen │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Angina Prinzmetal│ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Insuficienţă │ │ │ │
│cardiacă │ │ │ │
│Tulburări severe │ │ │ │
│ale circulaţiei │ │ │ │
│arteriale │ │ │ │
│periferice │ │ │ │
│(fenomenul │ │ │ │
│Raynaud) │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Hipoglicemie sau │ │ │ │
│predispoziţie la │ │ │ │
│hipoglicemie │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Feocromocitom │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├─────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└─────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. EVALUARE CLINICĂ: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _ III. DOZA RECOMANDATĂ:
┌───────────┬────────┬────────┬────────┐
│ │Vizita 1│Vizita 2│Vizita 3│
├───────────┼────────┼────────┼────────┤
│data-z,l,a │ │ │ │
├───────────┼────────┼────────┼────────┤
│mg/kg │ │ │ │
├───────────┼────────┼────────┼────────┤
│mg/zi │ │ │ │
└───────────┴────────┴────────┴────────┘
IV. EVALUARE PARACLINICĂ:
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemoleucograma │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Glicemie*1 │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Tensiunea │ │ │ │
│arterială*1 │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Frecvenţa │ │ │ │
│cardiacă*1 │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
*1Evaluari obligatorii la fiecare vizită. ANEXA 2 Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul .................., CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii .................., CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. ................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector , localitatea .........., judeţul ........., telefon ........., în calitate de reprezentant legal al copilului ........., diagnosticat cu ......... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ......... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmăm instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ........................... Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ........................... Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali ........................... ........................... Semnătura şi parafa medicului" 10. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 329 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 330 cod (L01ED04): DCI BRIGATINIBUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 330 cod (L01ED04): DCI BRIGATINIBUMI. Indicaţia terapeutică(face obiectul unui contract cost volum) 1. în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), care nu au fost trataţi anterior cu un inhibitor de ALK 2. monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu CPNMC avansat, pozitiv pentru ALK, tratati anterior cu crizotinibII. Criterii de includere în tratament - Diagnostic de CPNMC confirmat histopatologic, in stadii avansate de boala – Statusul CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie să fie cunoscut înainte de iniţierea tratamentului cu BRIGATINIB; este necesară efectuarea unei analize ALK valide pentru selectarea pacienţilor cu CPNMC pozitiv pentru ALK – Fara tratament sistemic anterior specific pentru statusul ALK pozitiv pentru indicatia 1 Tratament anterior cu crizotinib pentru indicatia 2 – Funcţiile - medulară (hematogenă), hepatică şi renală adecvate in opinia medicului curant – Status de performanţă ECOG trebuie să fie 0 sau 1 Nota. Pentru indicaţia 1 sunt eligibili şi pacienţii cu CPNMC cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), tratate anterior sau netratate, inclusiv cu metastaze leptomeningeale, cu condiţia ca aceştia să fie stabili neurologic. Pentru indicatia 2 sunt eligibili si pacienţii cu CPNMC cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), cu conditia ca acestia sa fie stabili neurologic si să nu necesite creşterea dozei de corticosteroizi.III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – sarcina – meningită carcinomatoasă progresivăIV. Doze. Mod administrare Forma de prezentare: comprimate de 30mg, 90mg si 180mg. Doza iniţială recomandată de brigatinib este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi. Pentru primele 28 de zile se utilizeaza pachetul de initiere (90 mg+180 mg).Dacă administrarea brigatinib este întreruptă timp de 14 zile sau mai mult, din alte motive decât reacţii adverse, tratamentul trebuie reluat la doza de 90 mg o dată pe zi şi menţinut timp de 7 zile înainte de creşterea dozei până la doza tolerată anterior. Dacă o doză este omisă sau apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie luată la momentul programat. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă; poate fi administrat cu sau fără alimente. Grepfrutul sau sucul de grepfrut poate creşte concentraţiile plasmatice de brigatinib şi trebuie evitat. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice. Ajustări ale dozei Poate fi necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozei, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală. Nivelurile de reducere a dozelor de brigatinib sunt prezentate în tabelul nr. 1 de mai jos (conform RCP produs). Tabelul nr. 1
┌─────────┬────────────────────────────┐
│ │Niveluri de reducere a dozei│
│Doză ├────────┬──────────┬────────┤
│ │Prima │A doua │A treia │
├─────────┼────────┼──────────┼────────┤
│90 mg o │reducere│ │ │
│dată pe │la 60 mg│oprire │nu este │
│zi │o dată │definitivă│cazul │
│(primele │pe zi │ │ │
│7 zile) │ │ │ │
├─────────┼────────┼──────────┼────────┤
│ │reducere│ │reducere│
│180 mg o │la 120 │reducere │la 60 mg│
│dată pe │mg o │la 90 mg o│o dată │
│zi │dată pe │dată pe zi│pe zi │
│ │zi │ │ │
└─────────┴────────┴──────────┴────────┘
Administrarea brigatinib trebuie oprită definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 60 mg o dată pe zi. Recomandările de modificare a dozei de brigatinib in funcţie de apariţia reacţiilor adverse sunt prezentate în detaliu in RCP-ul produsului. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea brigatinib la pacienţii cu vârsta 65 ani şi peste sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu vârsta peste 85 ani. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de brigatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) sau cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză iniţială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de brigatinib la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFGe < 30 ml/min) se recomandă o doză iniţială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 90 mg o dată pe zi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea simptomelor respiratorii noi sau agravate ce pot indica BPI/pneumonită (de exemplu dispnee, tuse etc.), mai ales în prima săptămână de tratament. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea brigatinib la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: – Este necesar un examen imagistic de înaltă performanta (CT sau PET-CT), efectuat cu maxim 4-5 săptămâni anterior începerii tratamentului, atat pentru confirmarea stadiului avansat de boala cat si ca investigaţie de referinţă pentru monitorizarea răspunsului la tratament. – Analize – hematologie si biochimie, precum si eventuale alte investigaţii funcţionale sau invazive, care sunt necesare pentru evaluarea statusului clinic si biologic al pacientului, precum si pentru evidenţierea anumitor comorbidităţi care pot creste riscul pentru anumite efecte secundare (planul de investigaţii pentru aceste obiective va fi stabilit de către medicul curant, prescriptor). Periodic: – Pentru monitorizarea răspunsului la tratament se va repeta examenul imagistic de înaltă performanta (computer tomograf – de rutina si, mai rar, examen PET-CT), la fiecare 2-6 luni. – Hematologia si biochimia de rutina (in opinia medicului curant) se vor repeta lunar (cel puţin) – Pot fi necesare investigaţii suplimentare pentru evaluarea riscului de a dezvolta anumite efecte secundare (examen oftalmologic, monitorizarea frecventa a tensiunii arteriale, etc)VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brigatinibum a) Progresia bolii – dovedita imagistic, poate fi criteriu pentru întreruperea tratamentului, daca pacientul nu prezinta beneficiu clinic. Tratamentul poate fi continuat, in prezenta progresiei radiologice, daca in opinia medicului curant exista beneficii clinice (menţinerea calităţii vieţii pacientului) b) Efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv), la latitudinea medicului curant c) Decizia medicului, explicata, înţeleasă si acceptata de către pacient; d) Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul.VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi." 11. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 330 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUMI. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum) Tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienţii adulţi cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esenţială care nu au fost expuşi anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost trataţi cu ruxolitinibII. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post- trombocitemie esenţială care nu au fost expuşi anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost trataţi cu ruxolitinibIII. Criterii de exludere Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi SarcinaIV. Tratament Tratamentul cu Fedratinib trebuie început şi monitorizat de către un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doze Doza recomandată este de 400 mg o dată pe zi, administrare orală. Modificări ale dozei trebuie luate în considerare în cazul utilizarii concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, toxicităţilor hematologice şi non-hematologice şi deficitului de tiamină. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Fedratinib trebuie redusă la 200 mg. Ulterior, în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4, trebuie crescută doza Fedratinib la 300 mg o dată pe zi şi apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată. Pentru toxicităţi hematologice si non-hematologice, de gradul 3 şi peste se întrerupe administrarea dozelor de Fedratinib până la remiterea la ≤gradul 2, respectiv la ≤gradul 1, sau la nivelul iniţial şi se reia apoi doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată. Administrarea dozei în funcţie de concentraţiile de tiamină:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Gestionarea │ │
│concentraţiilor│ │
│de tiamină şi │Reducerea dozei │
│tratamentul │ │
│encefalopatiei │ │
│Wernicke (EW) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul cu │
│ │Fedratinib. Se │
│ │administrează doze de │
│În cazul │100 mg o dată pe zi, │
│concentraţiilor│pe cale orală, până │
│de tiamină │când concentraţiile de│
│<intervalul │tiamină sunt │
│normal (74 până│restabilite la │
│la 222 nmol/l),│intervalul normal*. Se│
│dar ≥30 nmol/l │poate lua în │
│fără semne sau │considerare reluarea │
│simptome de EW │tratamentului cu │
│ │Fedratinib atunci când│
│ │concentraţiile de │
│ │tiamină se încadrează │
│ │în intervalul normal*.│
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul cu │
│ │Fedratinib. Se începe │
│ │tratamentul cu tiamină│
│ │parenterală la doze │
│În cazul │terapeutice până când │
│concentraţiilor│concentraţiile de │
│de tiamină <30 │tiamină sunt │
│nmol/l fără │restabilite la │
│semne sau │intervalul normal*. Se│
│simptome de EW │poate lua în │
│ │considerare reluarea │
│ │tratamentului cu │
│ │Fedratinib atunci când│
│ │concentraţiile de │
│ │tiamină se încadrează │
│ │în intervalul normal*.│
├───────────────┼──────────────────────┤
│În cazul │ │
│semnelor sau │Se opreşte tratamentul│
│simptomelor de │cu Fedratinib şi se │
│EW, indiferent │administrează imediat │
│de │tiamină parenterală la│
│concentraţiile │doze terapeutice. │
│de tiamină │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
*intervalul normal poate diferi în funcţie de metodele utilizate de laborator Doze omise Dacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată. Mod de administrare Se recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, şi continuată ulterior după cum este indicat clinic. Administrarea Fedratinib împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidenţa evenimentelor de greaţă şi vărsături. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienţii obţin beneficii clinice.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Fedratinib, trebuie să reducă treptat şi să oprească ruxolitinib în conformitate cu informaţiile de prescriere a ruxolitinibului. Începerea tratamentului cu Fedratinib nu este recomandată la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite sub 50 x 10^9/l. Tratamentul cu Fedratinib nu trebuie iniţiat la pacienţii cu deficit de tiamină, până când concentraţiile de tiamină nu sunt corectate. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creşterii potenţiale a expunerii, pacienţii cu insuficienţă renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranţei cel puţin o dată pe săptămână şi, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacţiilor adverse. Farmacocinetica Fedratinib nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Utilizarea Fedratinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C sau bilirubină totală >3 ori limita superioară a normalului (LSN) şi orice creştere aspartat aminotransferazei (AST) trebuie evitată. Nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta >65 de ani). În studiile clinice, la doză de 400 mg Fedratinib, cele mai frecvente reacţii adverse hematologice, si non-hematologice, au fost anemia şi trombocitopenia, respectiv diareea, greaţa şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave au fost anemia (2,5%) şi diareea (1,5%), iar oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienţii cărora li s-a administrat Fedratinib 400 mg.VI. Monitorizarea tratamentului Testarea iniţială a concentraţiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) şi a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului, periodic în timpul tratamentului şi conform indicaţiilor clinice.VII. Criterii de intrerupere a tratamentului Se opreşte tratamentul cu Fedratinib la latitudinea medicului la recurenţa toxicităţii hematologice de gradul 4. Deasemenea, se opreste tratamentul in cazul reapariţiei unei creşteri de gradul 3 sau peste a ALT sau AST (alanin aminotransferazei), amilază/lipază sau bilirubină şi în cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentraţiile de tiamină. Tratamentul trebuie oprit la pacienţii care nu pot tolera o doză de 200 mg Fedratinib o dată pe zi.VIII. Prescriptori Tratamentul se iniţiază de care medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către medicii din specialitatea hematologie si oncologie (după caz)." 12. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 331 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUMI. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) : • Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) netratate anterior care prezintă mutaţii şi pentru cei fără mutaţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină. • Acalabrutinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară, cu sau fără mutaţii.II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL): - ca tratament de primă linie: • în monoterapie la pacienţii care prezintă mutaţii/deleţii; • în monoterapie la pacienţii fără mutaţii/deleţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină*; • în asociere cu obinutuzumab la pacienţii care prezintă mutaţii/deleţii; • în asociere cu obinutuzumab la pacientii fără mutaţii/deleţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină*. * inclusiv pacienti cu status IGHV nemutat – pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienţi care prezintă intoleranţă la inhibitori BTKIII. CRITERII DE EXCLUDERE • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; • sarcină*1 ; *1 Criteriu relativ de excludere, doar dupa o analiza atenta beneficiu-risc; acalabrutinib nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb • alăptarea; • insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C.IV. TRATAMENT: Forma de prezentare Capsule, concentraţie 100 mg Doze monoterapie - doza de acalabrutinib recomandată este de 100 mg (1 capsulă) de două ori pe zi, administrate oral. Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore. Tratamentul cu acalabrutinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: - acalabrutinib în asociere cu obinutuzumab: acalabrutinib în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Mod de administrare Acalabrutinib este indicat pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă la aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau deschise, deoarece acest lucru poate modifica absorbţia medicamentului în organism. Ajustarea dozelor • Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ 65 ani). • Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra acalabrutinib numai dacă beneficiile tratamentul depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de toxicitate. • Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B). Recomandările privind modificarea dozelor de acalabrutinib în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse* * Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.
┌────────────────┬────────┬──────────────┐
│ │ │Modificarea │
│ │ │dozei │
│ │Apariţia│(doza de │
│Reacţie adversă │reacţiei│început = 100 │
│ │adverse │mg la │
│ │ │intervale │
│ │ │aproximative │
│ │ │de 12 ore) │
├────────────────┼────────┼──────────────┤
│ │ │Se va │
│ │ │întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinib.│
│ │ │Odată ce │
│ │ │toxicitatea │
│ │ │s-a remis la │
│ │ │gradul 1 sau │
│ │Prima şi│la valorile │
│ │a doua │iniţiale, se │
│ │ │poate relua │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinib │
│ │ │în doze de 100│
│Trombocitopenie │ │mg la │
│de gradul 3 cu │ │intervale de │
│sângerare, │ │aproximativ 12│
│Trombocitopenie │ │ore. │
│de gradul 4 Sau ├────────┼──────────────┤
│Neutropenie de │ │Se va │
│gradul 4 care │ │întrerupe │
│persistă mai │ │administrarea │
│mult de 7 zile │ │acalabrutinib.│
│Toxicităţi │ │Odată ce │
│non-hematologice│ │toxicitatea │
│de gradul 3 sau │ │s-a remis la │
│mai severe │A treia │gradul 1 sau │
│ │ │la valorile │
│ │ │iniţiale, se │
│ │ │poate relua │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinib │
│ │ │în doze de 100│
│ │ │mg o dată pe │
│ │ │zi. │
│ ├────────┼──────────────┤
│ │ │Se va │
│ │ │întrerupe │
│ │A patra │definitiv │
│ │ │tratamentul cu│
│ │ │acalabrutinib.│
└────────────────┴────────┴──────────────┘
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. Particularităţi: Limfocitoza ca efect farmacodinamic: • după iniţierea tratamentului, la unii dintre pacienţii cu LLC trataţi cu inhibitori de Bruton tirozin-kinază, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei; • această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: • Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - nu trebuie administraţi concomitent cu acalabrutinib; • În cazul unei intervenţii chirurgicale, trebuie analizate beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu acalabrutinib timp de cel puţin 3 zile înainte şi după intervenţie; • Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: - testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; – la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice; – monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare; • La pacienţii care dezvoltă fibrilaţie atrială în timpul tratamentului cu acalabrutinib, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecţiuni tromboembolice. La pacienţii cu risc înalt de afecţiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante şi trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice decât acalabrutinib. • Trebuie evitată utilizarea concomitentă a acalabrutinib cu inhibitori ai pompei de protoni. Dacă este necesar tratamentul cu un medicament care scade aciditatea gastrică, se va lua în considerare un medicament antiacid (precum carbonatul de calciu) sau un antagonist al receptorilor histaminergici H2 (de exemplu, ranitidină sau famotidină). În cazul utilizării medicamentelor antiacide, intervalul între administrările medicamentelor trebuie să fie de cel puţin 2 ore. În cazul utilizării de antagonişti ai receptorilor histaminergici H2, acalabrutinib trebuie administrat cu 2 ore înainte (sau la 10 ore după) antagonistul respectiv. • Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu acalabrutinib. • Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu acalabrutinib si timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze. • Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de acalabrutinib.V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) • Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare) sau non-hematologică; • Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului; • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz; • Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală; • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom.VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficienţa tratamentului cu acalabrutinib în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshop on CLL): - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei, şi – clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu acalabrutinib se întrerupe: • când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; • când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; • sarcină*2. *2 Dupa o analiză atentă beneficiu-riscVIII. PRESCRIPTORI • Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală). • Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog." 13. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 332 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 333 cod (L01FX02): DCI GEMTUZUMAB OZOGAMICIN cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 333 cod (L01FX02): DCI GEMTUZUMAB OZOGAMICINI. Indicaţie (face obiectul unui contract cost volum): GEMTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat: - în asociere cu daunorubicină (DNR) şi citarabină (AraC) pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste, cu leucemie mieloidă acută (LMA), cu CD33 pozitiv, de novo, netratată anterior, cu excepţia leucemiei promielocitare acute (LPA)II. Criterii de includere în tratament: - Pacienti cu varsta de 15 ani si peste, cu leucemie mieloida acuta, CD33 pozitiv.III. Criterii de excludere din tratament: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (dextran 40, zahar, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat disodic anhidru).IV. Tratament: GEMTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice şi într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare. Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrata pe durata a 2 ore. NU trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. DOZE: Inducţie: Doza recomandată de GEMTUZUMAB OZOGAMICIN este de 3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg), administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Zilele 1, 4 şi 7, în asociere cu DNR 60 mg/mp /zi, administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 30 de minute, în Ziua 1 până în Ziua 3 şi AraC 200 mg/mp /zi, administrată prin perfuzie continuă, în Ziua 1 până în Ziua 7. Dacă este necesară o a doua inducţie, GEMTUZUMAB OZOGAMICIN nu trebuie administrat în timpul celei de-a doua terapii de inducţie. Exclusiv DNR şi AraC trebuie administrate în timpul celui de-al doilea ciclu de inducţie, în următoarele doze recomandate: DNR 35 mg/mp /zi în Zilele 1 şi 2, iar AraC 1 g/mp la interval de 12 ore, în Ziua 1 până în Ziua 3. Consolidare: Pentru pacienţii care prezintă remisie completă (RC) ca urmare a inducţiei, definită ca mai puţin de 5% blaşti într-o măduvă normocelulară şi un număr absolut de neutrofile (NAN) de mai mult de 1,0 \'d7 10^9 celule/l, cu un număr de trombocite de 100 \'d7 10^9 /l sau mai mult în sângele periferic, în absenţa transfuziei se recomandă până la 2 cicluri de consolidare cu DNR administrată intravenos (60 mg/mp pentru 1 zi [primul ciclu] sau 2 zile [al doilea ciclu]) în asociere cu AraC administrată intravenos (1 g/mp la interval de 12 ore, doza fiind administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Ziua 1 până în Ziua 4) şi cu GEMTUZUMAB OZOGAMICIN administrat intravenos (3 mg/mp per doză, administrare sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, până la o doză maximă de un flacon de 5 mg în Ziua 1).
┌───────────┬──────────┬─────────────┬──────────┐
│Ciclul de │GEMTUZUMAB│daunorubicina│citarabina│
│tratament │OZOGAMICIN│ │ │
├───────────┼──────────┼─────────────┼──────────┤
│ │3 mg/mp │ │ │
│ │per doză │ │ │
│ │(până la │60 mg/mp /zi │200 mg/mp │
│ │un maxim │în Ziua 1 │/zi în │
│Inductie │de un │până în Ziua │Ziua 1 │
│ │flacon de │3 │până în │
│ │5 mg) în │ │Ziua 7 │
│ │Zilele 1, │ │ │
│ │4 şi 7 │ │ │
├───────────┼──────────┼─────────────┼──────────┤
│ │ │ │1 g/mp /la│
│A 2a │ │35 mg/mp /zi │interval │
│inductie │- │în Ziua 1 │de 12 ore │
│(daca este │ │până în Ziua │în Ziua 1 │
│necesar) │ │2 │până în │
│ │ │ │Ziua 3 │
├───────────┼──────────┼─────────────┼──────────┤
│ │3 mg/mp │ │ │
│ │per doză │ │1 g/mp /la│
│Ciclul de │(până la │ │interval │
│consolidare│un maxim │60 mg/mp /zi │de 12 ore │
│1*a │de un │în Ziua 1 │în Ziua 1 │
│ │flacon de │ │până în │
│ │5 mg) în │ │Ziua 4 │
│ │Ziua 1 │ │ │
├───────────┼──────────┼─────────────┼──────────┤
│ │3 mg/mp │ │ │
│ │per doză │ │1 g/mp /la│
│Ciclul de │(până la │60 mg/mp /zi │interval │
│consolidare│un maxim │în Ziua 1 │de 12 ore │
│2*a │de un │până în Ziua │în Ziua 1 │
│ │flacon de │2 │până în │
│ │5 mg) în │ │Ziua 4 │
│ │Ziua 1 │ │ │
└───────────┴──────────┴─────────────┴──────────┘
*a.pentru pacienti care prezinta o remisiune completa (RC) dupa inductie Modificările dozei de GEMTUZUMAB OZOGAMICIN - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)V. Atenţionări: La pacienţii trataţi cu GEMTUZUMAB OZOGAMICIN a fost raportată hepatotoxicitate, inclusiv insuficienţă hepatică care poate pune viaţa în pericol, uneori letală, şi boală hepatică veno- ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SSO). La pacienţii cu BVO/SSO trebuie întreruptă administrarea GEMTUZUMAB OZOGAMICIN, iar pacienţii trebuie trataţi în conformitate cu practica medicală standard. În cadrul studiilor clinice au fost raportate reacţii legate de perfuzie, inclusiv anafilaxie. Se recomandă premedicaţia cu un corticosteroid, antihistaminic şi acetaminofen (sau paracetamol), cu 1 oră înainte de administrarea GEMTUZUMAB OZOGAMICIN. Perfuzia trebuie întreruptă imediat la pacienţii la care apar reacţii adverse severe, în special dispnee, bronhospasm sau hipotensiune arterială semnificativă clinic. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în mod serios la pacienţii care dezvoltă semne sau simptome de anafilaxie, inclusiv simptome respiratorii severe sau hipotensiune arterială semnificativă clinic.VI. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie." 14. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 333 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 334 cod (L01FX09): DCI MOGAMULIZUMAB cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 334 cod (L01FX09): DCI MOGAMULIZUMABI. INDICAŢIE TERAPEUTICA (face obiectul unui contract cost volum): Mogamulizumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu micozis fungoid (MF) sau sindrom Sézary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puţin o terapie sistemicăII. DIAGNOSTIC: Diagnosticul şi clasificarea leucemiilor cu plasmocite (plasma cell leukemia, PLC) trebuie să se bazeze întotdeauna pe o combinaţie de date clinice, histologice, imunofenotipice şi genetice. În anumite cazuri, punerea în evidenţă a receptorilor celulelor T clonale sau identificarea modificărilor genetice de tip rearanjare a genelor pentru imunoglobuline în leziunea cutanată sau sângele periferic, pot fi valoroase pentru diagnostic. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice şi histopatologicerămân factorii decisivi , cei mai importanţi pentru planificarea tratamentului. PLC trebuie clasificate în funcţie de criteriile din clasificarea revizuită a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) din 2017 În toate cazurile trebuie efectuată o stadializare adecvată pentru a exclude prezenţa unei boli extracutanate.Citometria în flux a probei din sângele periferic este de obicei recomandată în toate stadiile MF. Cu toate acestea, este discutabil dacă aceasta este justificată la pacienţii fără suspiciune de SS. Tomografia computerizată (CT) şi/sau tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) sunt opţionale în stadiul incipient al MF. Recomandări pentru evaluarea stadializării la pacienţii cu MF/SS - Limfoame cutanate primare: Ghidul ESMO de practică clinică Examen fizic complet, inclusiv: - Determinarea tipului de leziuni cutanate – Identificarea tuturor adenopatiilor palpabile, în special a ganglionilor cu diametrul cel mai mare de 1,5 cm sau a celor fermi, cu contur neregulat, grupaţi sau ficşi. – Identificarea oricăror organomegalii prezente Biopsie cutanată - Din zona cu induraţia cea mai mare dacă se prelevează o singură biopsie – Examen histopatologic şi imunofenotipare de rutină – Evaluarea rearanjării genetice a clonelor receptorilor celulelor T (TCR) (opţional) Analize de sânge - Hemoleucogramă completă cu analiză celulară diferenţială, teste ale funcţiei hepatice, LDH, teste complete de biochimie – Rearanjările genei TCR şi corelaţia cu orice clonă de la nivel cutanat (opţional) – Identificarea limfocitelor anormale fie prin numărarea celulelor Sézary cu determinarea numărului absolut de celule Sézary şi/sau prin citometrie în flux (inclusiv CD4/CD7– sau CD4/CD26) (opţional) Teste radiologice - CT torace, abdomen şi pelvis; ± FDG-PET (opţional la pacienţii cu MF în stadiu incipient) Biopsia ganglionilor limfatici - Biopsie excizională la pacienţii cu un ganglion limfatic cu diametrul de 1,5 cm şi/sau cu ganglioni fermi, cu contur neregulat, grupaţi sau ficşi – Evaluări histologice, imunochimice şi de rearanjare a genei TCR de rutinăIII. CRITERII DE INCLUDERE: - Pacienţi adulţi cu micozis fungoid (MF) sau sindrom Sézary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puţin o terapie sistemică – Pacienţii cu MF sau SS în stadiul IB–IVB3 confirmate histologic, recidivate sau refractare – Status de performanţă ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1 sau 0 şi funcţie hematologică, hepatică şi renală adecvată – Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei cu virusul hepatitei B înainte de instituirea tratamentului cu mogamulizumabIV. CRITERII DE EXCLUDERE: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Transformarea celulelor mari (large cell transformation, LCT) – Status de performanţă ECOG >1 şi funcţie hematologică, hepatică şi renală inadecvată – Metastaze la nivelul sistemului nervos central, boli autoimune active, afecţiune intercurentă necontrolată semnificativă clinic şi istoric de transplant alogenV. TRATAMENT: DOZE: Doza recomandată este de 1 mg/kg mogamulizumab, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de cel puţin 60 de minute. Se administrează săptămânal, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale primului ciclu de 28 de zile, apoi prin perfuzii o dată la două săptămâni în Zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile ulterior, până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Mogamulizumab trebuie administrat în interval de 2 zile faţă de ziua programată. Dacă o doză este omisă mai mult de 2 zile, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil, după care schema de tratament se reia cu administrarea dozelor respectând noile zile programate. Pentru prima perfuzie cu Mogamulizumab se recomandă pre-medicaţie cu un antipiretic şi un antihistaminic. Dacă apare o reacţie la perfuzie, administraţi pre-medicaţia şi pentru perfuziile ulterioare cu Mogamulizumab MODIFICAREA DOZEI: În cazul unei erupţii cutanate tranzitorii (asociate cu medicamentul) de grad 2 sau 3 (moderată sau severă), tratamentul cu mogamulizumab trebuie întrerupt, iar erupţia cutanată trebuie tratată corespunzător până la ameliorarea la grad 1 sau mai puţin (severitate uşoară), moment în care tratamentul cu mogamulizumab poate fi reluat. Administrarea Mogamulizumab trebuie să fie întreruptă definitiv în cazul unei erupţii cutanate care pune viaţa pacientului în pericol (de gradul 4). Perfuzia cu Mogamulizumab trebuie întreruptă temporar în cazul reacţiilor uşoare până la moderate (gradele 1-3) asociate cu perfuzia, iar simptomele trebuie tratate. Viteza perfuziei trebuie redusă cu cel puţin 50% atunci când se reia perfuzia, după remisia simptomelor. Dacă reacţia apare din nou, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei. Administrarea Mogamulizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul unei reacţii asociate cu perfuzia care pune viaţa în pericol (de gradul 4) DURATA TRATAMENTULUI: Tratamentul cu mogamulizumab continuă până la progresia bolii sau apariţia unei toxicităţi inacceptabile • Dacă pacientul prezintă răspuns global complet (RC), acesta poate continua tratamentul până aparitia unei toxicitati inacceptabile sau până la progresia bolii, oricare dintre acestea survine mai întâi. • Evaluările de eficacitate se vor baza pe răspunsul la tratament (răspuns parţial [RP] sau mai bun) • Răspunsul global va fi evaluat pe baza răspunsurilor din fiecare compartiment (cutanat, sangvin, limfatic, visceral)*4 Scorul global compus
┌────────┬─────────────┬───────┬─────────┬───────┬─────┐
│Scorul │Definiţie │Cutanat│Ganglioni│Organe │Sânge│
│global │ │ │limfatici│interne│ │
├────────┼─────────────┼───────┼─────────┴───────┴─────┤
│ │Dispariţia │ │ │
│ │completă a │ │ │
│ │tuturor │ │Toate categoriile │
│RC │dovezilor │RC │prezintă RC/NI │
│ │clinice de │ │ │
│ │prezenţă a │ │ │
│ │bolii │ │ │
├────────┼─────────────┼───────┼───────────────────────┤
│ │ │ │RC/NI nu este prezent │
│ │ │RC │în toate categoriile şi│
│ │ │ │nicio categorie nu │
│ │ │ │prezintă BP │
│ │Regresia ├───────┼───────────────────────┤
│RP │bolii │ │Nicio categorie nu │
│ │măsurabile │ │prezintă BP, iar dacă │
│ │ │ │la momentul iniţial au │
│ │ │RP │fost implicate oricare │
│ │ │ │dintre celelalte │
│ │ │ │categorii, cel puţin │
│ │ │ │una prezintă RC sau RP │
├────────┼─────────────┼───────┼───────────────────────┤
│ │ │ │Nicio categorie nu │
│ │ │ │prezintă BP, iar dacă │
│ │ │ │la momentuliniţial au │
│ │ │RP │fost implicate oricare │
│ │Incapacitatea│ │dintre celelalte │
│ │de a obţine │ │categorii, niciuna nu │
│BS │RC, RP; fără │ │prezintă RC sau RP │
│ │BP ├───────┼───────────────────────┤
│ │ │ │RC/NI, RP, BS prezente │
│ │ │ │la oricare dintre │
│ │ │BS │categorii şi nicio │
│ │ │ │categorie nu prezintă │
│ │ │ │BP │
├────────┼─────────────┼───────┴───────────────────────┤
│BP │Boală │Progresia bolii în orice │
│ │progresivă │categorie │
├────────┼─────────────┼───────────────────────────────┤
│ │Reapariţia │ │
│Recidivă│bolii la │Recidivă în orice categorie │
│ │pacienţi cu │ │
│ │RC anterior │ │
└────────┴─────────────┴───────────────────────────────┘
Abrevieri în tabel: BP = progresia bolii; BS = boală stabilă; NI =noni-involved (fără implicare); RC = răspuns complet; RP = răspuns parţial.VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: Pacienţii cărora li se administrează mogamulizumab potprezenta erupţii cutanate tranzitorii asociate cu medicamentul, dintre care unele pot fi severe şi/sau grave. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea simptomelor sau a semnelor care sugerează sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) . Dacă apar aceste semne sau simptome, administrarea Mogamulizumab trebuie întreruptă, iar tratamentul nu trebuie reluat decât dacă se exclude diagnosticul de SSJ sau NET, iar reacţia cutanată tranzitorie se remite până la gradul 1 sau mai puţin. Dacă apare SSJ/NET, trebuie să se administreze terapia medicamentoasă adecvată. La pacienţii trataţi cu mogamulizumab au fost observate reacţii acute asociate cu perfuzia. Reacţiile asociate cu perfuzia au fost preponderent de gravitate uşoară până la moderată, cu toate că au existat puţine raportări de reacţii severe (gradul 3). Cele mai multe reacţii asociate cu perfuzia apar în timpul primei perfuzii sau la scurt timp după aceasta (toate în interval de 24 de ore de la administrare), iar incidenţa scade pe parcursul tratamentelor ulterioare. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul perfuziei şi după aceasta. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea mogamulizumab trebuie să fie întreruptă imediat şi definitiv şi trebuie să se administreze terapia medicamentoasă corespunzătoare. Pacienţii cu MF sau SS trataţi cu mogamulizumab sunt expuşi unui risc crescut de infecţii grave şi/sau reactivare virală. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi prompt. A fost raportat un risc mai mare de complicaţii după transplant dacă mogamulizumab este administrat cu puţin timp înainte de TCSH (într-un interval de aproximativ 50 de zile). Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost observat la pacienţii cărora li s-a administrat mogamulizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin teste de laborator şi teste clinice adecvate pentru evaluarea statusului electrolitic, ale hidratării şi ale funcţiei renale, în special în prima lună de tratament, în conformitate cu cele mai bune practici medicale . Pacienţii care au factori de risc asociaţi cu boala cardiacă trebuie monitorizaţi şi trebuie luate măsuri de precauţie corespunzătoare.VII. PRESCRIPTORI: Tratamentul trebuie instituit şi supravegheat de medici în specialitatea hematologie si oncohematologie cu experienţă în tratamentul afecţiunilor oncologice şi trebuie administrat numai de profesionişti din domeniul sănătăţii, într-un mediu în care este disponibil echipament de resuscitare." 15. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 334 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 335 cod (N02CD02): DCI GALCANEZUMABUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 335 cod (N02CD02): DCI GALCANEZUMABUMI. Definiţia afecţiunii Migrena este una dintre cele mai disabilitante boli neurologice la nivel mondial. Migrena se manifestă clinic ca atacuri recurente de cefalee cu o localizare hemicranică, asociată cu semne vegetative ce afectează calitatea vieţii pacientilor. La aproximativ o treime dintre persoanele cu migrenă, cefaleea este uneori sau întotdeauna precedată sau însoţită de tulburări neurologice tranzitorii, denumite aură migrenoasă. Mai mult, o minoritate dintre cei afectaţi dezvoltă migrenă cronică, în care atacurile devin foarte frecvente. Criteriile de diagnostic ale migrenei sunt definite de catre ICHD-3 “The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, Cephalalgia 2018, 38 (1); 1- 211”). Migrena episodică (ME) se caracterizează prin dureri de cap care apar în mai puţin de 15 zile pe lună. Migrena cronică (MC) este definită ca „dureri de cap pe cel puţin 15 zile pe lună timp de cel puţin 3 luni, cu caracteristicile migrenei pe cel puţin 8 zile pe lună”.II. Indicatia (face obiectul unui contract cost volum): Galcanezumab este indicat pentru profilaxia migrenei la adulţii care au cel puţin 4 zile de migrenă pe lună.III. Doze şi mod de administrare Doza recomandată este de 120 mg galcanezumab, administrată injectabil, subcutanat, o dată pe lună, cu o doză de încărcare de 240 mg ca doză iniţială. Galcanezumab trebuie administrat injectabil subcutanat la nivelul abdomenului, coapselor, regiunii dorsale superioare a braţului sau în zona gluteală. După instruire, pacienţii îşi pot administra singuri galcanezumab, dacă un profesionist din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este adecvat.IV. Criterii de includere a pacienţilor in tratament Pacienti adulti care au cel putin 4 zile de migrena pe luna Conform recomandarilor European Headache Federation Guidelines 2022: la pacientii cu migrena episodica sau cronica, care au indicatie de medicatie de preventie se recomanda utilizarea anticorpilor monoclonali (mab) care vizează calcitonin gene related peptid (CGRP) anti-CGPR ca medicatie de prima intentie, clasa terapeutica din care face parte galcanezumab.V. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii Lipsa raspunsului la tratamentVI. Evaluarea tratamentului Beneficiul terapeutic trebuie evaluat la 3 luni de la iniţierea tratamentului. Orice decizie de a continua tratamentul ar trebui luată individual, în funcţie de starea fiecărui pacient. Ulterior, se recomandă evaluarea necesităţii de a continua tratamentul cu regularitate.VII. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice Dacă medicul curant consideră necesar tratamentul trebuie continuat atât timp cât este nevoie, fara intrerupere. - In cazul pacientilor cu migrenă care întrerup tratamentul, se poate reincepe tratamentului cu galcanezumab dacă migrena se agravează după oprirea medicatiei cu galcanezumab – In cazul pacientilor cu migrenă şi utilizarea excesivă a medicamentelor - Medication overuse (MO), recomandarile EHF 2022 sugereaza oferirea galcanezumabVIII. Prescriptori: tratamentul se iniţiază şi se continuă de medici din specialitatea neurologie." 16. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional)I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.)II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii)III. TRATAMENTUL STANDARD 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de ( 0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) ( 200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC (agenti biologici si alte produse de sinteza) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar cu administrare intravenoasa sau subcutana, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib): 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab. c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activă sau colită ulcerativă activă , forme moderate până la severe, care au avut un raspuns necorespunzător, au incetat să mai raspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau in cazul in care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical” – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată pana la severă, care au avut un raspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. A. Tratamentul de inducţie: • Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn – copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn • Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasa cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. – NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) – se administrează doar după inducţia cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicaţii (în săptămânile 0 şi 2 ) , la distanţa de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de intretinere • Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10 – În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa) • Ustekinumab - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1) Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
• Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâniîn total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a. – Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, numar total de neutrofile < 1000 /mmc , valoarea Hb< 9g/dl B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: • Infliximab (original si biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă • Infliximab cu administrare subcutana - 120mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. - Switch-ul la si de la infliximab subcutanat – In schema de mentinere switch-ul de la infliximab intravenos ( in schema de mentinere) la infliximab subcutanat trebuie sa se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 saptamani de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos ( adica in locul dozei programate pentru administrarea iv) – Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacientii care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 saptamani – Nu sunt disponibile informatii privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos – În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrata imediat daca au trecut mai putin de 7 zile de la doza programata, iar in cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va astepta pana la data corespunzatoare programarii din regimul initial , ulterior se continua cu administrarea regimului original. – Dacă un pacient cu boala Crohn activa, fistulizata nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. – Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie. • Adalimumab, (original si biosimilar) subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. • Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanata la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanata se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicala la data corespunzatoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasa (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, si nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. • Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. • Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. - Nu este recomandat tratamentul de mentinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolism venos (TEV), la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. In cazul raspunsului clinic, se continua cu doza de intretinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar in cazul lipsei de raspuns, la 8 saptamani se poate continua pana la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. Dupa obtinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioara se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la inceperea tratamentului. Dupa intreruperea tratamentului, posibilitatea reluarii acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor in conformitate cu RCP produs Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. – Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: • Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. • Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF sau antiTNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. • Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). • Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar si invers sau intre biosimilare fara avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptata. • La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă.V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii in specialitatile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina interna (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate." ----- 
