────────── Conţinută de ORDINUL nr. 689/157/2023, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 216 din 16 martie 2023.────────── MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexele nr. 1 şi nr. 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 1. La anexa nr. 1, după poziţia 335 se introduc şase noi poziţii, poziţiile 336 - 341, cu următorul cuprins: "
┌───┬────────┬─────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol│ │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│336│L01CD01 │PACLITAXELUM │
│ │ │(concentraţia 5 mg/ml) │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│337│L03AX03 │VACCIN BCG │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│338│L04AC07 │TOCILIZUMABUM │
│ │ │(concentraţia 162 mg) │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│339│L04AC08 │CANAKINUMABUM │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│340│M09AX09 │ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│341│L01EE04 │SELUMETINIB │
└───┴────────┴─────────────────────────┘
" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM I. Indicaţia terapeutică A. Cancer mamar avansat sau metastatic Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal. La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). B. Cancer mamar incipient Abemaciclib, în asociere cu tratament hormonal, este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)-negativ şi ganglioni limfatici pozitivi care prezintă risc înalt de recidivă. La femeile aflate în pre-sau perimenopauză, tratamentul hormonal cu inhibitor de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: A. Cancer mamar avansat sau metastatic - Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu – Vârsta peste 18 ani – Sex feminin – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă B. Cancer mamar incipient - femei şi bărbaţi cu cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ, cu ganglioni limfatici pozitivi, care prezintă risc înalt de recidivă – Riscul înalt de recidivă a fost definit pe baza unor caracteristici clinice şi anatomopatologice: ● fie ≥ 4 ganglioni limfatici axilari pozitivi, ● fie 1-3 ganglioni limfatici axilari pozitivi şi cel puţin unul dintre criteriile următoare: ( ) dimensiune a tumorii ≥ 5 cm ( ) tumoră de grad histologic 3 (G3) – Pacienţii pot primi un tratament locoregional cu intenţie curativă (asociat sau nu cu chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă), pe care să-l finalizeze înainte de iniţierea terapiei cu abemaciclib în combinaţie cu terapie hormonală şi să se fi recuperat de pe urma reacţiilor adverse acute ale oricărui tratament specific efectuat anterior – Pot fi incluşi pacienţi care au primit deja până la 12 săptămâni de tratament hormonal adjuvant înainte de iniţierea abemaciclib şi care au mai puţin de 16 luni de la intervenţia chirurgicală definitivă – Vârsta minimă 18 ani, status de performanţă ECOG 0-1 2. Criterii de excludere: A. Cancer mamar avansat sau metastatic: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH – Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic. B. Cancer mamar incipient - Pacienţi cu cancer mamar inflamator – Pacienţi cu tratament endocrin anterior preventiv pentru cancer mamar (tamoxifen sau inhibitor de aromatază) sau raloxifen – Metastaze la distanţă – Istoric de cancer mamar anterior, cu excepţia carcinomului ductal in situ tratat prin monoterapie locoreginală cu mai mult de 5 ani înainte III. Tratament: Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată. A. Cancer mamar avansat sau metastatic Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. B. Cancer mamar incipient Abemaciclib trebuie administrat continuu, pe o perioadă de doi ani sau până la recidiva bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să îşi administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară. Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
┌──────────────┬───────────────────────┐
│ │Doza de Abemaciclib ca │
│ │tratament asociat │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Doza │150 mg de două ori pe │
│recomandată │zi │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Prima ajustare│100 mg de două ori pe │
│a dozei │zi │
├──────────────┼───────────────────────┤
│A doua │ │
│ajustare a │50 mg de două ori pe zi│
│dozei │ │
└──────────────┴───────────────────────┘
IV. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Sarcina şi alăptarea. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (de exemplu contracepţia cu barieră dublă) pe parcursul tratamentului şi timp de minimum 3 săptămâni după încheierea tratamentului. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Diareea este o reacţie adversă foarte frecventă. Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu medicamente antidiareice, cum ar fi loperamida, la primul semn de scaune diareice, trebuie să crească aportul de lichide pe cale orală şi să anunţe medicul. Modificarea dozei este recomandată pacienţilor care dezvoltă diaree de grad 2 sau mai mare. La pacienţii ce prezintă BPI (Boală pulmonară interstiţială)/pneumonită de Grad 3 sau 4 tratamentul cu abemaciclib trebuie oprit. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului: - Tabloul hematologic complet se monitorizează după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie ≥1500/mmc, numărul de trombocite ≥100000/mmc, iar valoarea hemoglobinei ≥8 g/dl. – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate, corespunzător indicaţiei pentru care este administrat - boala avansată (metastatică) sau în adjuvanta. – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Abemaciclib are proprietăţi mielosupresive VII. Întreruperea tratamentului: A. La pacienţii cu cancer mamar avansat sau metastatic se întrerupe tratamentul la apariţia: - Progresiei bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic) – Toxicităţi inacceptabile – Dacă, datorita reacţiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/zi B. La pacienţii cu cancer mamar incipient se întrerupe tratamentul după 2 ani de la iniţiere sau la apariţia recidivei bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicul în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul în specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM I. Indicaţii 1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală 2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; – boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria în Solid Tumors - RECIST); – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate – după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică viscerală – pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei). b. pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). 2. Criterii de excludere: - afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fructoză – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamidă înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă; – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă. III. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze etc.) Posologie - Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală. – Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile. – Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă – Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente. – Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită. Modificare doză datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluaţi tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat. IV. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenţie şi monitorizare neurologică. Contracepţia la bărbaţi şi femei Nu se ştie dacă enzalutamida sau metaboliţii acesteia sunt prezenţi în spermă. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului şi a unei alte forme de contracepţie pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; – transaminaze serice (GOT, GPT); – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA; – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Periodic: - hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică; – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile); – evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA; VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase - apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; – progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (faţă de nadir) b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; c) decizia medicului; d) decizia pacientului; VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM I. Indicaţia terapeutică: 1. Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC, nonmetastatic castration-resistant prostate cancer) la bărbaţi adulţi, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală metastatică 2. Tratamentul cancerului de prostată metastazat sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer) la bărbaţi adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy) II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: Indicaţia 1: - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; – absenţa metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepţia metastazelor ganglionare pelvine < 2cm, situate inferior de bifurcaţia iliacă; – pacienţi cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare (CRPC) şi cu risc crescut de a dezvolta boala metastatică, conform definiţiilor de mai jos: ● cancerul de prostată rezistent la castrare, non-metastatic este caracterizat conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie (EAU, ediţia 2020) printr-un nivel al testosteronului <50 ng/dl (sau < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică, adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) si un PSA> 2 ng/ml*. * Criteriul "o valoare PSA >2ng/ml", din definiţia de mai sus a bolii rezistente la castrare, elimina cazurile de dublare a unor valori subunitare ale PSA. ● riscul crescut pentru apariţia determinărilor secundare la distanţă a fost apreciat în trialul clinic de înregistrare pentru aceasta indicaţie (SPARTAN) prin timpul de dublare a antigenului specific prostatei (PSA-DT) ≤ 10 luni; se consideră ca pacienţii care îndeplinesc acest criteriu au risc mare pentru boală metastatică iminentă şi deces specific cancerului de prostată. Indicaţia 2: - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; – cel puţin o metastază osoasă pe scintigrafia osoasă – pacienţi cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală (care nu au urmat tratament hormonal pentru boala metastatică) – minim 1 an de la terminarea tratamentului local cu viză curativă (prostatectomie radicală, radioterapie) sau al ADT adjuvante, după caz. 2. Criterii de excludere: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – pacienţi care întreţin relaţii sexuale cu partenere aflate la vârsta fertilă fără să folosească prezervativul împreună cu o altă formă de contracepţie foarte eficientă pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de apalutamida. – tratament anterior cu antiandrogeni de generaţie nouă (ex. enzalutamida); – tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (ex. abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol, aminoglutetimidă); – afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenţia urologica (ex. obstrucţia căilor urinare moderată sau severă sau apariţia hidronefrozei, datorită tumorii primare)*; * medicul curant va aprecia dacă prezenţa acestor criterii poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile tratamentului depăşesc riscurile potenţiale asociate cu aceste comorbidităţi (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri şi va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu apalutamida). – hipertensiune arterială necontrolată*. – antecedente de convulsii sau prezenţa unei afecţiuni care predispune la apariţia acestora (incluzând, fără a se limita la, leziuni cerebrale preexistente, accident vascular cerebral recent - în ultimul an, tumori cerebrale primare sau metastaze cerebrale)*; Doar pentru indicaţia 1: - chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată. Doar pentru indicaţia 2: - ADT anterioară, asociată sau nu cu un antiandrogen, administrată timp de > 6 luni pentru cancer de prostată în stadiul metastatic, sau > 3 ani pentru cancer de prostată localizat; – metastaze ganglionare şi/sau viscerale în absenţa metastazelor osoase. III. Tratament: Posologie Forma farmaceutica - comprimat filmat de 60 mg; forma de ambalare - cutie cu 120cp. Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală. - Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. – La pacienţii fără castrare chirurgicală, se va continua administrarea de ADT cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRHa), pe tot parcursul tratamentului cu apalutamida. – Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiaşi zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare. – Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă – Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă cu grad de toxicitate ≥3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă şi nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeaşi doză sau cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg, dacă este justificat) IV. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT. La pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc de prelungire a intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT, înainte de începerea tratamentului cu Xtandi, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc incluzând potenţialul de apariţie a torsadei vârfurilor. Categorii speciale de pacienţi - Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. – Copii şi adolescenţi: Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi – Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece apalutamida nu a fost studiată la această populaţie de pacienţi. Dacă se iniţiază tratamentul, pacienţii trebuie monitorizaţi din perspectiva reacţiilor adverse, iar doza va fi scăzută conform recomandărilor din RCP. – Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Clasa A şi, respectiv, Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Apalutamida nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienţi. Atenţionări speciale - riscul pentru apariţia convulsiilor ● Dacă pacienţii dezvoltă convulsii în timpul tratamentului cu apalutamida, tratamentul trebuie oprit permanent. Riscul de convulsii poate fi crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant. În două studii randomizate (SPARTAN şi TITAN), convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat apalutamidă şi la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Aceste studii au exclus pacienţii cu antecedente de convulsii sau având factori predispozanţi pentru convulsii. Nu există experienţă clinică legată de re-administrarea de apalutamidă la pacienţii care au prezentat convulsii. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului: Recomandări pentru investigaţii efectuate înainte de iniţierea tratamentului*: * medicul curant va stabili investigaţiile necesare pentru fiecare pacient în parte. – hemoleucogramă cu formulă leucocitară; – analize de biochimie - la recomandarea medicului curant; – PSA; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); – evaluare neurologică (pentru excluderea unor posibili factori predispozanţi pentru convulsii) Recomandări pentru investigaţii efectuate periodic pe parcursul tratamentului*: - hemoleucograma şi analize biochimice la recomandarea medicului curant; – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică periodica (ex. CT torace, abdomen şi pelvis; IRM). VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Apalutamida: - progresia bolii, respectiv apariţia metastazelor evaluate prin metode imagistice (indicaţia 1) sau progresia bolii metastatice deja existente (indicaţia 2). ● PSA (variaţia acestuia) nu a fost utilizat ca instrument de stabilire a momentului progresiei în studiile clinice de înregistrare (SPARTAN, pentru indicaţia 1, nmCRPC; TITAN, pentru indicaţia 2, mHSPC). Medicul curant va aprecia, la fiecare caz în parte, dacă variaţia în creştere a PSA (în absenţa progresiei dovedită imagistic), va fi suficientă pentru întreruperea tratamentului cu apalutamida. – decizia medicului sau a pacientului. – toxicitate semnificativă - efecte secundare nerecuperate, temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 5. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 335 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 336 cod (L01CD01): DCI PACLITAXELUM (concentraţia 5 mg/ml) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 336 cod (L01CD01): DCI PACLITAXELUM (concentraţia 5 mg/ml) A. Cancer de sân metastatic I. Indicaţia terapeutică Monoterapia cu paclitaxel (legat de albumină sub formă de nanoparticule) 5 mg/ml este indicată pentru tratamentul cancerului de sân metastatic la pacienţii adulţi la care tratamentul de primă linie pentru boala metastatică nu a fost eficace şi pentru care tratamentul standard conţinând antraciclină nu este indicat. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: - Pacienţi adulţi cu cancer al glandei mamare confirmat histopatologic în stadiu metastatic confirmat imagistic/histopatologic 2. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Sarcina, alăptarea. – Pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc. III. Tratament Doza şi mod de administrare Paclitaxelum (legat de albumina sub forma de nanoparticule) concentraţia de 5 mg/ml nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului cu concentraţia de 6 mg/ml. Doza recomandată este de 260 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Durata tratamentului se stabileşte de medicul curant în funcţie de criteriile clinico-biologice care evaluează răspunsul la tratament, sau până la apariţia toxicităţilor. Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului de sân La pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mmc timp de o săptămână sau mai mult) sau neuropatie senzorială severă în timpul tratamentului, doza trebuie redusă la 220 mg/mp pentru administrările ulterioare. În urma reapariţiei neutropeniei severe sau a neuropatiei senzoriale severe trebuie efectuată o nouă reducere a dozei, la 180 mg/mp. Paclitaxel nu trebuie administrat până când numărul de neutrofile nu revine la > 1500 celule/mmc. Pentru neuropatia senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o reducere a dozei pentru toate administrările ulterioare. IV. Contraindicaţii: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Sarcina, alăptarea. – Pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 şi ≤ 5 x LSN şi AST ≤ 10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20% a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza pentru pacienţii cu funcţie hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puţin două cicluri. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: În timpul tratamentului cu Paclitaxelum trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de Paclitaxelum până când neutrofilele nu revin la > 1500 celule/mmc, iar trombocitele nu revin la > 100000 celule/mmc Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, biologice şi imagistice (CT, IRM) la intervale regulate. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului - progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic); – toxicităţi inacceptabile VIII. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. B. Adenocarcinom pancreatic metastatic I. Indicaţia terapeutică În asociere cu gemcitabina este indicat în tratamentul de primă linie la pacienţi adulţi cu adenocarcinom pancreatic metastatic. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere: - Pacienţi adulţi cu adenocarcinom al pancreasului confirmat histopatologic în stadii avansate de boală - boala metastazată confirmat imagistic / histopatologic – Număr absolut de granulocite de minimum 1500 (x 106 /l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106 /l) (pentru a putea fi administrat tratamentul cu gemcitabină) 2. Criterii excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Sarcina, alăptarea. – Pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc. III. Tratament Doze şi mod de administrare Paclitaxelum (legat de albumina sub formă de nanoparticule) concentraţia de 5 mg/ml nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului cu concentraţia de 6 mg/ml. Doza recomandată de paclitaxel (legat de albumină sub formă de nanoparticule) în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Doza recomandată de gemcitabină, administrată în asociere, este de 1000 mg/mp administrată intravenos în decurs de 30 minute, imediat după terminarea administrării paclitaxel în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreatic Tabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienţi cu adenocarcinom pancreatic
┌──────────────┬───────────┬───────────┐
│Nivel de │Doza de │Doza de │
│dozare │paclitaxel │gemcitabină│
│ │(mg/mp) │(mg/mp) │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│Doza completă │125 │1000 │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│Prima reducere│ │ │
│a nivelului de│100 │800 │
│dozare │ │ │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│A doua │ │ │
│reducere a │75 │600 │
│nivelului de │ │ │
│dozare │ │ │
├──────────────┼───────────┼───────────┤
│Dacă este │ │ │
│necesară │Se │Se │
│reducerea │întrerupe │întrerupe │
│suplimentară a│tratamentul│tratamentul│
│nivelului de │ │ │
│dozare │ │ │
└──────────────┴───────────┴───────────┘
Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie şi/sau trombocitopenie la începutul unui interval sau în timpul unui interval la pacienţi cu adenocarcinom pancreatic
┌────────────┬───────────┬───┬──────────┬──────────┬───────────┐
│ │Numărătoare│ │Număr de │ │ │
│Ziua │NAN (celule│ │trombocite│Doza de │Doza de │
│intervalului│/mmc) │ │(celule/ │paclitaxel│gemcitabină│
│ │ │ │mmc) │ │ │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────┴───────────┤
│ │ │ │ │Întârzierea │
│Ziua 1 │< 1500 │SAU│<100000 │administrării dozelor │
│ │ │ │ │până la refacerea │
│ │ │ │ │numărului │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │≥ 500 dar <│ │≥ 50000 │Se reduc dozele cu 1 │
│Ziua 8 │1000 │SAU│dar < │nivel de dozare │
│ │ │ │75000 │ │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │< 500 │SAU│< 50000 │Oprirea administrării │
│ │ │ │ │dozelor │
├────────────┴───────────┴───┴──────────┴──────────────────────┤
│Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără │
│modificări: │
├────────────┬───────────┬───┬──────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │ │Se administrează │
│ │ │ │ │tratament cu nivelul │
│ │ │ │ │de dozare din ziua 8 │
│ │ │ │≥ 50000 │şi se continuă cu │
│Day 15 │≥ 500 dar <│SAU│dar < │factori de creştere │
│ │1000 │ │75000 │leucocitari (LEU) │
│ │ │ │ │SAU │
│ │ │ │ │Se reduc dozele cu 1 │
│ │ │ │ │nivel de dozare de la │
│ │ │ │ │dozele din ziua 8 │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │< 500 │SAU│< 50000 │Oprirea administrării │
│ │ │ │ │dozelor │
├────────────┴───────────┴───┴──────────┴──────────────────────┤
│Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse: │
├────────────┬───────────┬───┬──────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │ │Se revine la │
│ │ │ │ │nivelurile de dozare │
│ │ │ │ │din ziua 1 şi se │
│ │ │ │ │continuă cu factori de│
│Ziua 15 │≥ 1000 │ŞI │≥ 75000 │creştere leucocitari │
│ │ │ │ │SAU │
│ │ │ │ │Se administrează │
│ │ │ │ │tratament cu aceleaşi │
│ │ │ │ │doze ca în ziua 8 │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │ │Se administrează │
│ │ │ │ │tratament cu aceleaşi │
│ │ │ │ │niveluri de dozare ca │
│ │ │ │≥ 50000 │în ziua 8 şi se │
│ │≥ 500 dar <│SAU│dar < │continuă cu factori de│
│ │1000 │ │75000 │creştere leucocitari │
│ │ │ │ │SAU │
│ │ │ │ │Se reduc dozele cu 1 │
│ │ │ │ │nivel de dozare de la │
│ │ │ │ │dozele din ziua 8 │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │< 500 │SAU│< 50000 │Oprirea administrării │
│ │ │ │ │dozelor │
├────────────┴───────────┴───┴──────────┴──────────────────────┤
│Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte: │
├────────────┬───────────┬───┬──────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │ │Se revine la │
│ │ │ │ │nivelurile de dozare │
│ │ │ │ │din ziua 1 şi se │
│ │ │ │ │continuă cu factori de│
│Ziua 15 │≥ 1000 │ŞI │≥ 75000 │creştere leucocitari │
│ │ │ │ │SAU │
│ │ │ │ │Se reduc dozele cu 1 │
│ │ │ │ │nivel de dozare de la │
│ │ │ │ │dozele din ziua 1 │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │ │Se reduc dozele cu 1 │
│ │ │ │ │nivel de dozare şi se │
│ │ │ │≥ 50000 │continuă cu factori de│
│ │≥ 500 dar <│SAU│dar < │creştere leucocitari │
│ │1000 │ │75000 │SAU │
│ │ │ │ │Se reduc dozele cu 2 │
│ │ │ │ │niveluri de dozare de │
│ │ │ │ │la dozele din ziua 1 │
├────────────┼───────────┼───┼──────────┼──────────────────────┤
│ │< 500 │SAU│< 50000 │Oprirea administrării │
│ │ │ │ │dozelor │
└────────────┴───────────┴───┴──────────┴──────────────────────┘
Abrevieri: NAN = număr absolut de neutrofile; LEU = leucocite Tabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacţii adverse la medicament la pacienţii cu adenocarcinom pancreatic
┌──────────────────┬───────────┬───────────┐
│Reacţii adverse la│Doza de │Doze de │
│medicament (RAM) │paclitaxel │gemcitabină│
├──────────────────┼───────────┴───────────┤
│ │Se opreşte │
│ │administrarea dozelor │
│Neutropenie │până la dispariţia │
│febrilă: de gradul│febrei şi NAN ≥ 1500; │
│3 sau 4 │se reia la următorul │
│ │nivel inferior de │
│ │dozare *a) │
├──────────────────┼──────────────┬────────┤
│ │Se opreşte │ │
│ │administrarea │ │
│ │dozei până │ │
│ │când apare o │Se │
│Neuropatie │ameliorare │tratează│
│periferică: de │până la │cu │
│gradul 3 sau 4 │≤ Gradul 1; │aceeaşi │
│ │se reia la │doză │
│ │următorul │ │
│ │nivel inferior│ │
│ │de dozare*a) │ │
├──────────────────┼──────────────┴────────┤
│ │Se reduce până la │
│Toxicitate │următorul nivel │
│cutanată: │inferior de dozare*a); │
│de gradul 2 sau 3 │se întrerupe │
│ │tratamentul dacă RAM │
│ │persistă │
├──────────────────┼───────────────────────┤
│ │Se opreşte │
│ │administrarea dozei │
│Toxicitate │până când apare o │
│gastrointestinală:│ameliorare până la ≤ │
│Mucozită de gradul│Gradul 1; │
│3 sau diaree │se reia la următorul │
│ │nivel inferior de │
│ │dozare*a) │
└──────────────────┴───────────────────────┘
*a) Vezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozare IV. Contraindicaţii: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (pentru paclitaxelum şi gemcitabină) – Sarcina, alăptarea. – Pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Pentru administrarea asociată a Paclitaxelum şi a gemcitabinei, dacă apare neuropatie periferică de Gradul 3 sau peste, se întrerupe administrarea Paclitaxelum; se continuă tratamentul cu gemcitabină în aceeaşi doză. Administrarea Paclitaxelum se reia în doză scăzută când neuropatia periferică se ameliorează până la Gradul 0 sau 1. Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii gemcitabi nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabine Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: În timpul tratamentului cu Paclitaxelum trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de Paclitaxelum până când neutrofilele nu revin la > 1500 celule/mmc, iar trombocitele nu revin la > 100000 celule/mmc Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, biologice şi imagistice (CT, IRM) la intervale regulate. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic); – toxicităţi inacceptabile – apariţia sindromului de extravazare capilară (în timpul tratamentului cu gemcitabină) – apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (în timpul tratamentului cu gemcitabină) VIII. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. C. În asociere cu Atezolizumab sau Pembrolizumab Pentru indicaţii, doze, durată tratament, prescriptori a se vedea protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB respectiv protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM." 6. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 336 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 337 cod (L03AX03): DCI VACCIN BCG cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 337 cod (L03AX03): DCI VACCIN BCG I. Indicaţia terapeutică Tratarea tumorilor vezicale superficiale, epiteliale, neinvazive (carcinom urotelial Ta, Tis, T1). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere: - Pacienţi cu carcinom urotelial al vezicii urinare confirmat histopatologic, după rezecţia trans- uretrală a unei formaţiuni tumorale vezicale în stadii incipiente – Stadii incipiente de boala - confirmat histopatologic m- pTa, pTis, pT1 2. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Prezenta sindromului infecţios urinar – Hematurie macroscopică prezentă. – Infecţie activa BK (tuberculoza activă, diagnosticată) III. Tratament Forma prezentare: pulbere şi solvent pentru suspensie intravezicală Doza şi mod de administrare: O doză de VACCIN BCG, corespunzătoare unei doze utilizate pentru 1 infuzie (instilaţie) endovezicală, corespunde conţinutului unei fiole sau unui flacon (100 mg) reconstituit în 1 ml soluţie izotonică de clorură de sodiu. Administrarea în vezică trebuie efectuată nu mai devreme de 14 zile după prelevarea unui eşantion pentru biopsie din tumora sau membrana mucoasă a vezicii urinare sau după rezecţia transuretrală a tumorii vezicii urinare (RUT). Durata tratamentului: Procedura trebuie efectuată o dată pe săptămână, timp de şase săptămâni consecutive şi urmată de un tratament de întreţinere recomandat la fiecare 3 luni, o dată pe săptămână timp de trei săptămâni consecutive. În cazul reapariţiei tumorii respective, tratamentul de 6 săptămâni trebuie repetat. IV. Contraindicaţii: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – pacienţi cu tuberculoză activă sau tratament cu tuberculostatice V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Administrarea intravezicală a produsului nu trebuie efectuată la pacienţi: - cu tulburări ale sistemului imunitar înnăscute sau dobândite – trataţi cu imunosupresoare (de exemplu, corticosteroizi, citostatice sau radioterapie) – în timpul sarcinii, alăptării sau în caz de suspiciune de sarcină – în caz de infecţie a tractului urinar, până la obţinerea rezultatelor negative ale unei uroculturi – în caz de sângerări vezicale semnificative – în cazul pacienţilor cu – mai devreme de 2-3 săptămâni după RUT – pacienţi cu perforaţii de vezică urinară – în asociere cu tratament concomitent cu citostatice şi tratament cu steroizi administraţi sistemic. Corticoterapia topică nu reprezintă o contraindicaţie În timpul tratamentului cu BCG, administrarea de antibiotice cu posibil efect bactericid asupra bacililor, derivaţilor acidului acetilsalicilic (aspirina) şi unele medicamente antitrombotice trebuie limitată. Se recomandă abstinenţa sexuală timp de 48 de ore după administrarea produsului şi utilizarea prezervativelor timp de cel puţin 1 săptămână după administrare. Produsul nu poate fi utilizat intravenos, subcutanat sau intramuscular. După administrare, trebuie crescută cantitatea de lichide consumată în decurs de 24 de ore de la prima urinare. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: Înainte de începerea tratamentului, testul intradermic al tuberculinei (testul de sensibilitate la tuberculină, testul PPD) trebuie administrat pacientului, pentru a evalua gradul de reactivitate imună a pacientului. Când reacţia cutanată este severă sau când diametrul acesteia depăşeşte 1 cm (reacţia care depăşeşte 6 mm în diametru este considerată pozitivă), trebuie să se renunţe la imunoterapia planificată. După finalizarea unui tratament de 6 săptămâni, testul intradermic al tuberculinei trebuie repetat, pentru a evalua impactul tratamentului asupra reactivităţii imune generale a pacientului. La unii pacienţi , această reactivitate creşte considerabil. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului: VIII. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală." 7. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 337 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 338 cod (L04AC07): DCI TOCILIZUMABUM (concentraţia 162 mg) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 338 cod (L04AC07): DCI TOCILIZUMABUM (concentraţia 162 mg) I. Indicaţia terapeutică: Arterita cu celule gigante (ACG) II. Criterii de includerea unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere: - Diagnostic confirmat de arterita cu celule gigante – Forme active de boală, definite prin prezenta semnelor sau simptomelor de ACG şi/sau VSH ≥ 30 mm/h şi/sau PCR ≥ limita superioară a valorilor normale conform recomandărilor EULAR, pentru identificarea formelor active de boală, se recomandă urmărirea parametrilor clinici (semne şi simptome) şi paraclinici (nivelurile serice de VSH şi CRP) ● Simptome (de exemplu): ( ) debut nou de cefalee localizată persistentă ( ) simptome constituţionale (de ex. scădere ponderală > 2 kg, febră joasă, oboseală, transpiraţii nocturne) ( ) claudicaţie de mandibulă şi/sau limbă ( ) simptome vizuale acute, precum: amauroză fugace, scăderea acuităţii vizuale, diplopie ( ) simptome de polimialgie reumatică ( ) claudicaţie de membre ● Semne (de exemplu): ( ) sensibilitate şi/sau îngroşarea arterelor temporale superficiale cu/fără reducerea pulsaţiilor ( ) sensibilitatea scalpului ( ) scăderea pulsului/TA la nivelul membrelor superioare ( ) modificări patologice la examinarea oftalmologică, inclusiv neuropatie optică ischemică anterioară, pareză/paralizie de nerv oculomotor, ocluzie de arteră centrală a retinei; – Pacienţi adulţi. 2. Criterii de excludere: - ACG tratată anterior cu Tocilizumab (162 mg), la care pacientul nu a răspuns – Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT sau AST > 5 x LSN. – Lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament – Pierderea calităţii de asigurat III. Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze: Tocilizumab, 162 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută, administrată subcutanat, o dată pe săptămână. Tratamentul se iniţiază în asociere cu glucocorticoizi în dozele considerate adecvate de medicul curant şi care sunt scăzute treptat şi apoi întrerupte, de regulă în primele 26 săptămâni de la iniţierea terapiei, funcţie de evoluţia clinică. Este permisă utilizarea asociată a altor imunosupresoare, de exemplu metotrexat, funcţie de situaţia clinică Tocilizumab 162 mg poate fi utilizat în monoterapie după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Schema uzuală de tratament durează 52 săptămâni, după care continuarea terapiei se face doar în cazul persistenţei activităţii bolii, la decizia medicului curant. Tratamentul cu Tocilizumab 162 mg se poate relua după întrerupere, în cazul acutizării bolii, definită ca: - recurenţa semnelor sau simptomelor ACG şi/sau VSH ≥ 30 mm/h şi/sau – PCR ≥ limita superioară a valorilor normale. Tocilizumab nu trebuie utilizat în monoterapie în tratamentul recidivelor acute, reluarea tratamentului cu Tocilizumab 162 mg făcându-se de obicei în asociere cu glucocorticoizi. Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator. Valori anormale ale enzimelor hepatice:
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Valori de │Acţiune │
│laborator │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se modifică doza de DMARD │
│ │administrată concomitent │
│ │(PR) sau de medicamente │
│ │imunomodulatoare (ACG). │
│ │dacă este cazul. │
│ │Pentru creşteri persistente│
│ │in acest interval, se │
│> 1 până │reduce frecvenţa de │
│la 3 x │administrare a dozei de │
│faţă de │RoActemra la interval de 2 │
│limita │săptămâni sau se întrerupe │
│superioară│administrarea RoActemra │
│a │până la normalizarea │
│valorilor │valorilor │
│normale │alaninaminotransferazei │
│(LSN) │(ALT) sau │
│ │aspartataminotransferazei │
│ │(AST). │
│ │Se reîncepe administrarea │
│ │injecţiei la interval de o │
│ │săptămână sau la 2 │
│ │săptămâni, după cum este │
│ │adecvat clinic. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │de RoActemra. până când │
│ │valoarea scade la < 3 x LSN│
│ │şi se urmează recomandările│
│> 3 până │de mai sus pentru valori > │
│la 5 x LSN│1 până la 3 x LSN. │
│ │Pentru creşteri persistente│
│ │> 3 x LSN (confirmate prin │
│ │testări repetate, vezi pct.│
│ │4.4). tratamentul cu │
│ │RoActemra se opreşte. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│> 5 x faţă│Tratamentul cu RoActemra se│
│de LSN │opreşte. │
└──────────┴───────────────────────────┘
Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN):
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Valori de│ │
│laborator│Acţiune │
│(celule x│ │
│10^9/l) │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│NAN > 1 │Menţinerea dozei │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │de RoActemra. │
│ │Când valorile NAN cresc > 1 │
│ │x 10^9/l, se reîncepe │
│NAN între│administrarea RoActemra la │
│0.5 şi 1 │interval de 2 săptămâni şi │
│ │se creşte frecvenţa de │
│ │administrare a injecţiei │
│ │până la o săptămână, dacă │
│ │este adecvat clinic. │
├─────────┼────────────────────────────┤
│NAN <0.5 │Tratamentul cu RoActemra se │
│ │opreşte. │
└─────────┴────────────────────────────┘
Valori scăzute ale numărului de trombocite:
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Valori de│ │
│laborator│Acţiune │
│(celule x│ │
│10^3/μl) │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │de RoActemra. │
│ │Când valorile NAN sunt > 100│
│ │x 10^3/μl, se reîncepe │
│50 până │administrarea RoActemra la │
│la 100 │interval de 2 săptămâni şi │
│ │se creşte frecvenţa de │
│ │administrare a injecţiei │
│ │până la o săptămână, dacă │
│ │este adecvat clinic. │
├─────────┼────────────────────────────┤
│< 50 │Tratamentul cu RoActemra se │
│ │opreşte. │
└─────────┴────────────────────────────┘
IV. Contraindicaţii/Precauţii: - Alergie severă sau intolerantă la Tocilizumab – Nu este recomandată administrarea Tocilizumab la pacienţii cu valori ale numărului absolut de neutrofile sub 2 x 10^9/l. – Infecţii active, severe: în cazul apariţiei în timpul terapiei cu Tocilizumab tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecţiei. – Medicii trebuie să fie precauţi când au în vedere administrarea Tocilizumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice sau cu afecţiuni asociate (de exemplu diverticulită, diabet zaharat şi boală pulmonară interstiţială), care îi pot predispune la infecţii. – Se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea Tocilizumab la pacienţii cu valori ale ALT sau AST > 1,5 x LSN. – Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă – Sarcina şi alăptare – Vaccinurile vii şi vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu Tocilizumab deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică. – Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de ulceraţie intestinală sau diverticulită. – Toţi pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu Tocilizumab. Pacienţii cu TBC latentă trebuie să urmeze un tratament antimicobacterian standard înainte de a începe tratamentul cu Tocilizumab. – Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, este necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu Tocilizumab să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea Tocilizumab sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie. Se recomandă repetarea periodică a screening- ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: - pacienţii trataţi cu Tocilizumab (162 mg) trebuiesc monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte adverse care pot apare în cursul tratamentului. – Monitorizarea se va face atât prin urmărirea parametrilor clinici (urmărirea semnelor şi simptomelor de boală descrise mai sus), cât şi biologic (nivelurile serice de VSH şi CRP, transaminase, hemograma, profil lipidic) – Evaluarea eficacităţii tratamentului se face prin absenţa episoadelor de acutizare a bolii, definite ca: recurenţa semnelor sau simptomelor ACG şi/sau VSH >30 mm/h şi/sau PCR > limita superioară a valorilor normale. – În cazul apariţiei unui episod de acutizare a bolii tratamentul cu Tocilizumab (162 mg) poate fi continuat, dar este necesară creşterea dozei de glucocorticoizi administraţi în asociere. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Reacţii adverse severe (vezi mai sus) care impun întreruperea definitivă a terapiei – Lipsa răspunsului la tratament VII. Prescriptori: iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie. Înregistrarea datelor în Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic." 8. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 338 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 339 cod (L04AC08): DCI CANAKINUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 339 cod (L04AC08): DCI CANAKINUMABUM I. Indicaţia terapeutică: ● Sindroame febrile periodice Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă: - Sindroame periodice asociate cu criopirină Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând: ( ) Sindromul Muckle-Wells (MWS) ( ) Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat şi articular cronic (CINCA) ( ) Forme severe ale sindromului familial auto imun inflamator la rece (FC AS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. II. Criterii de includere a unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere - Diagnostic confirmat de sindroame febrile autoinflamatorii periodice (la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă): sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS) – Forme active de boală (definite prin prezenţa manifestărilor clinice, valori crescute ale CRP şi/sau a Amiloidul seric A). Medicul curant va urmări următoarele elemente: - Clinice: episoade recurente de febră, erupţie asemănătoare urticariei, conjunctivită, artralgii; – Modificări ale investigaţiilor de laborator: leucocitoză marcată cu neutrofilie şi trombocitoză, anemie, creşterea reactanţilor de fază acută. – Se mai pot folosi pentru evaluarea afectării SNC în NOMID/CINCA inclusiv puncţii lombare (pentru a identifica leucocitoza cu neutrofilia, creşteri ale nivelului de proteine, creşterea presiunii intracraniene), IRM cerebral (pentru depistarea cazurilor de meningită aseptică, pentru identificarea captării la nivelul cohleei, incriminată ca fiind originea inflamatorie a pierderii auzului în MWS şi NOMID). 2. Criterii de excludere: - Reacţii de hipersensibilitate severă sau intolerantă la Canakinumab – Lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament – Pierderea calităţii de asigurat – Lipsa răspunsului la tratament III. Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze: Doze: Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste - doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu CAPS este: Adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 4 ani: - 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg – 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg – 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg şi < 15 kg Copii cu vârsta de 2 până la < 4 ani: 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg Această doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată. La pacienţii cărora li se administrează o doză iniţială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obţine niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupţiilor cutanate şi a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kgc. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kgc administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. La pacienţii cu o doză iniţială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. Mod de administrare: - subcutanată. Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a braţului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecţie, pentru a evita apariţia durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate şi zonele cu echimoze sau acoperite de erupţii cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în ţesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab. (a se vedea imaginea asociată) IV. Contraindicaţii/precauţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Infecţii: - canakinumab este asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor grave. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent, pentru detectarea semnelor şi simptomelor infecţiilor în timpul şi după tratamentul cu canakinumab. Medicii trebuie să fie precauţi în cazul administrării canakinumab la pacienţi cu infecţii, antecedente de infecţii recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecţii. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat sau continuat la pacienţii cu infecţii severe, care necesită intervenţie medicală. În cazul apariţiei unei infecţii severe în timpul terapiei cu canakinuma, tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecţiei. Screening pentru tuberculoză La aproximativ 12% dintre pacienţi cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecţie latentă sau activă cu tuberculoză. Nu se cunoaşte dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, creşte riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă şi latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienţii adulţi, această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată. Trebuie efectuate teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toţi pacienţii (pot fi aplicabile recomandările locale). Pacienţii trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea semnelor şi simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab şi după oprirea acestuia. Toţi pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, subfebrilitate) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienţii cu risc mare, trebuie luate în considerare testele alternative de screening pentru infecţia cu tuberculoză. Neutropenie şi leucopenie Frecvent s-au observat apariţia neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] < 1,5 x 109/l) şi a leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat la pacienţii cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Neoplazii Au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Nu se cunoaşte riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1. Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate uşoară. În timpul dezvoltării clinice a canakinumab nu au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2600 pacienţi. Totuşi, riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobişnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus. Funcţie hepatică În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii şi asimptomatice de creştere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei. Vaccinări Nu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienţi cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile. Înainte de iniţierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic şi vaccinul antigripal inactivat. Reacţii adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament au fost infecţiile, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare. Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenţei reacţiilor adverse la medicament la administrarea tratamentului pe termen lung. În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienţii cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile şi trombocite a scăzut. La pacienţii cu CAPS au fost observate rar creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. La pacienţii cu CAPS trataţi cu canakinumab, au fost observate creşteri asimptomatice şi uşoare ale bilirubinemiei, fără creşteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor. În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creştere a dozei, reacţii ca infecţiile (gastroenterită, infecţii ale căilor respiratorii superioare), vărsături şi ameţeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kgc decât în alte grupuri. V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: - pacienţii trataţi cu Canakinumab (Ilaris) trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte adverse care pot să apară în cursul tratamentului. – Monitorizarea eficacităţii tratamentului se face prin evaluarea globală a medicului, monitorizarea valorilor proteinei C reactive, ale amiloidului seric A. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Reacţii adverse severe care impun întreruperea tratamentului – Administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire clinică trebuie reevaluată de medicul curant. VII. Prescriptori: iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie, pediatrie, medicina internă." 9. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 339 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 340 cod (M09AX09): DCI ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 340 cod (M09AX09): DCI ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Atrofia musculară spinală (AMS) reprezintă o boală genetică rară, cu transmitere autozomal recesivă, având o incidenţă de aproximativ 1 la 7-10.000 de nou-născuţi. Boala este determinată de deleţia homozigotă (sau deleţia heterozigotă asociată cu mutaţie punctiformă) a genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron), având ca urmare deficitul proteinei SMN (proteină responsabilă pentru supravieţuirea neuronilor motori). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SMN1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN_determină degenerarea neuronilor motori din măduva spinării şi trunchiul cerebral şi atrofie musculară secundară. Deficitul de proteină SMN la persoanele cu atrofie musculară spinală poate fi parţial compensat de gena SMN2. Cu cât numărul de copii ale genei SMN2 este mai mic, cu atât afecţiunea are o evoluţie mai gravă. Persoanele cu 1 - 3 copii SMN2 au fenotipurile cele mai severe de boală. AMS este o boală severă şi progresivă, având risc crescut de complicaţii şi deces prin afectarea respiraţiei şi deglutiţiei. II. INDICAŢII TERAPEUTICE Tratamentul cu ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC este indicat pentru: - pacienţi cu atrofie musculară spinală (amiotrofie spinală, AMS) asociată cu mutaţie bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q şi diagnostic clinic de AMS de tipul 1 sau – pacienţi cu AMS asociată cu mutaţie bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q şi maximum 3 copii ale genei SMN2. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Decizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potenţiale, realizată într-un centru acreditat pentru diagnosticarea, tratarea şi monitorizarea bolilor neuromusculare, de către un medic neurolog pediatru cu experienţă în tratarea pacienţilor cu AMS. Evaluarea iniţială se realizează în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii. A. Obiectivele tratamentului: 1. Pacienţii cu diagnostic clinic de AMS tip 1, asociat cu mutaţie bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q - îmbunătăţirea şi/sau menţinerea funcţiei motorii, ameliorarea funcţiei respiratorii (evitarea ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la necesitatea ventilaţiei asistate permanente) şi creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii copilului. 2. Pacienţii cu AMS asociată cu mutaţie bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q şi maximum 3 copii ale genei SMN2 - realizarea/îmbunătăţirea achiziţiilor motorii (susţinerea capului, poziţia şezândă fără sprijin şi mers independent), evitarea suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la ventilaţie asistată permanentă şi creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii copilului. B. Criterii de includere (îndeplinite cumulativ): 1. Diagnostic clinic de AMS tip 1, asociat cu mutaţie bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q sau Pacienţi simptomatici sau asimptomatici cu AMS asociată cu mutaţie bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q şi maximum 3 copii ale genei SMN2. 2. Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării între 3 kg şi 13,5 Kg şi vârsta < 2 ani (< 24 luni). 3. Titru al anticorpilor anti virus adeno-asociat serotip 9 (AAV9) ≤1:50 (efectuat cu cel mult 30 de zile înainte de administrare). 4. Minimum 12 puncte pe scala CHOP-INTEND în momentul administrării medicaţiei. 5. Efectuarea vaccinării în conformitate cu schema obligatorie a Ministerului Sănătăţii în momentul administrării medicaţiei. 6. Pacienţii eligibili trebuie să se încadreze într-una dintre următoarele categorii (şi să îndeplinească obligatoriu şi celelalte criterii de includere): a. Pacienţi netrataţi anterior pentru aceleaşi indicaţii. b. Pacienţi care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis să le întrerupă din motive medicale (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, conform criteriilor stabilite în protocoalele terapeutice aferente, reacţii adverse, condiţii anatomice dificile). Argumentele documentate de către medicul curant vor fi verificate şi aprobate de către Comisia de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate de aprobare tratamente. 7. Consimţământ informat al aparţinătorului/tutorelui legal cu privire la administrarea terapiei şi complianţa la programul administrare şi mai ales de monitorizare pre şi post-tratament. Până la apariţia consensurilor internaţionale care să susţină necesitatea administrării unui alt tratament în paralel, pacienţii trataţi cu onasemnogen abeparvovec prin programul naţional nu vor putea continua cu alte tratamente aprobate pentru aceeaşi indicaţie în cadrul programelor naţionale de tratament. C. Evaluări clinice şi paraclinice obligatorii înainte de iniţierea terapiei (cele opţionale se vor efectua în funcţie de situaţia clinică): 1. Test genetic care atestă mutaţia bialelică a genei SMN1 şi determinarea numărului de copii ale genei SMN2. 2. Anamneza detaliată cu precizarea tratamentelor şi vaccinurilor efectuate în ultimele 3 luni. 3. Examenul clinic general, inclusiv neurologic. 4. Evaluarea etapelor de dezvoltare motorie folosind scala Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). 5. Determinarea greutăţii corporale a copilului în raport cu vârsta, utilizând curbele de creştere ale OMS. 6. Evaluare pe scala CHOP-INTEND. 7. Determinarea titrului de anticorpi anti AAV9 (rezultat valabil 30 zile). 8. Evaluarea funcţiei hepatice: TGO, TGP, GGT, bilirubină totală şi directă. 9. Teste inflamatorii obligatorii: fibrinogen, VSH, proteina C reactivă, C3, C4. Opţional, dacă medicul curant consideră a fi necesare, pentru excluderea unor infecţii active: test rapid antigen SARS-CoV-2, test HIV, Ig M CMV, Ag HBs etc. 10. Evaluarea funcţiei renale: uree, creatinină, examen sumar urină. 11. Hemoleucogramă completă incluzând valoarea hemoglobinei şi a nr. de trombocite, frotiu de sânge periferic. 12. Coagulograma. 13. Concentraţia de troponină-I. 14. Opţional: orice alte examene de specialitate, pe care medicul curant le consideră necesare (de exemplu: neonatologie, pediatrie, gastroenterologie, endocrinologie, pneumologie, cardiologie, inclusiv ECG). D. Criterii de excludere (oricare): 1. Greutate corporală mai mică de 3 kg sau peste 13,5 kg sau vârsta ≥ 2 ani (≥ 24 luni). 2. Titru anticorpi anti AAV9 > 1:50*. * În cazul în care titrul de Ac anti AAV9 > 1:50, se repetă testul după două săptămâni. 3. Suport ventilator permanent sau necesitatea ventilaţiei non-invazive pentru mai mult de 16 ore zilnic, în perioada de 14 zile înainte de administrare. 4. Infecţii active. 5. Alte afecţiuni care, în opinia medicului curant sau a echipei terapeutice, contraindică administrarea terapiei. 6. Teste de laborator modificate, cu relevanţă clinică (TGO, TGP > 2x limita superioară normală (LSN); bilirubina >2.0 mg/dl; creatinina >1.0 mg/dl; hemoglobina <8g/dl sau >18 g/dl; Leucocite >20.000/mmc; trombocite <50.000/mmc). 7. Hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţi, alergie sau hipersensibilitate la Prednison. IV. TRATAMENT A. Doze Tratamentul constă în perfuzie intravenoasă în doză unică. Pacienţilor li se va administra o doză nominală de 1,1 x 10^14 vg/kg onasemnogen abeparvovec. Volumul total este stabilit în funcţie de greutatea corporală a pacientului. În tabelul de mai jos (tabelul 1) este prezentată doza recomandată pentru pacienţii cu greutate corporală cuprinsă între 3 şi 13,5 kg. Tabelul 1 - Doza recomandată în funcţie de greutate
┌──────────────────┬─────┬─────────────┐
│Intervalul de │Doza │Volumul total│
│greutate a │(vg) │al dozei *a) │
│pacientului (kg) │ │(ml) │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│3,0 │3,3 x│16,5 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│3,1-3,5 │3,9 x│19,3 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│3,6-4,0 │4,4 x│22,0 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│4,1-4,5 │5,0 x│24,8 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│4,6-5,0 │5,5 x│27,5 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│5,1-5,5 │6,1 x│30,3 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│5,6-6,0 │6,6 x│33,0 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│6,1-6,5 │7,2 x│35,8 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│6,6-7,0 │7,7 x│38,5 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│7,1-7,5 │8,3 x│41,3 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│7,6-8,0 │8,8 x│44,0 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│8,1-8,5 │9,4 x│46,8 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│8,6-9,0 │9,9 x│49,5 │
│ │10^14│ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,05 │ │
│9,1-9,5 │x 10^│52,3 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,10 │ │
│9,6-10,0 │x 10^│55,0 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,16 │ │
│10,1 - 10,5 │x 10^│57,8 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,21 │ │
│10,6 - 11,0 │x 10^│60,5 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,27 │ │
│11,1 - 11,5 │x 10^│63,3 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,32 │ │
│11,6 - 12,0 │x 10^│66,0 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,38 │ │
│12,1 - 12,5 │x 10^│68,8 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,43 │ │
│12,6-13,0 │x 10^│71,5 │
│ │15 │ │
├──────────────────┼─────┼─────────────┤
│ │1,49 │ │
│13,1 - 13,5 │x 10^│74,3 │
│ │15 │ │
└──────────────────┴─────┴─────────────┘
*a) NOTĂ: Numărul de flacoane dintr-o trusă şi numărul de truse necesare depind de greutate. Volumul dozei este calculat folosind limita superioară a intervalului de greutate a pacientului. B. Mod de administrare Pacienţii care îndeplinesc criteriile de administrare a onasemnogen abeparvovec cu întreruperea tratamentului anterior din motive medicale vor primi tratamentul onasemnogen abeparvovec la > 12 săptămâni de la ultima injectare cu nusinersen sau >2 zile de la administrarea risdiplam. Onasemnogen abeparvovec este administrat în doză unică prin perfuzie intravenoasă. Trebuie să fie administrat prin injectomat / prin perfuzie intravenoasă unică cu durata de aproximativ 60 de minute. Nu trebuie să fie administrat prin administrare intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Se recomandă încă de la început montarea unui cateter secundar ("de rezervă"), care să poată fi folosit imediat, în caz de obstrucţie a primului cateter. După finalizarea perfuziei, linia trebuie să fie spălata cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Măsuri de precauţie care trebuie să fie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Medicamentul se transportă congelat (≤ -60 °C). În momentul recepţiei în centrul de tratament se păstrează la frigider (între 2 °C şi 8 °C), în ambalajul original. Data recepţionării trebuie să fie înscrisă pe ambalajul original înainte ca medicamentul să fie pus la păstrare în frigider. Odată decongelat (în aproximativ 12 ore la frigider sau 4 ore la temperatura camerei pentru un volum de 9 flacoane şi 16 ore în frigider respectiv 6 ore la temperatura camerei pentru 14 flacoane), nu trebuie să fie recongelat. Produsul decongelat poate fi păstrat în ambalajul original, în frigider, timp de maximum 14 zile. După extragerea în seringă a volumului necesar pentru doză, acesta trebuie perfuzat în interval de maxim 8 ore. Seringa conţinând vectorul se va îndepărta şi distruge conform normelor legale în vigoare, dacă medicamentul nu este perfuzat în decurs de 8 ore. Acest medicament conţine un microorganism modificat genetic. Prin urmare, farmaciştii, medicii şi asistentele trebuie să ia măsurile adecvate de precauţie (să utilizeze mănuşi, ochelari de protecţie, halat de protecţie cu mâneci lungi) când manipulează sau administrează medicamentul. C. Schema de tratament asociat cu imunomodulatoare După administrarea de onasemnogen abeparvovec apare un răspuns imun la capsida AAV9. Acesta poate determina creşterea valorilor transaminazelor serice, creşterea valorilor troponinei I sau scăderea numărului de trombocite. Pentru a atenua răspunsul imun, se recomandă imunomodularea cu corticosteroizi. Atunci când este posibil, schema de vaccinare a pacientului trebuie să fie ajustată, pentru a permite administrarea concomitentă a corticosteroizilor înainte şi după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Se recomandă un interval de minimum 2 săptămâni de la vaccinare pentru începerea tratamentului imunosupresor. Înainte de instituirea schemei de tratament cu imunomodulatoare şi înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec, trebuie ca pacientul să nu prezinte semne şi simptome de boală infecţioasă activă de orice etiologie. Tratamentul cu imunomodulatoare nu trebuie să fie instituit în cazul în care sunt prezente infecţii active, fie acute (de exemplu, infecţii respiratorii acute sau hepatită acută), fie cronice necontrolate (de exemplu, hepatită B activă cronică) putând avea drept rezultat evoluţii clinice mai severe ale infecţiei concomitente. Cu 24 de ore înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, se recomandă instituirea unui tratament cu imunomodulatoare, respectând schema de mai jos (vezi Tabelul 2). Abaterile de la aceste recomandări pot fi decise de medicul curant. Tabelul 2 - schema de administrare a corticoterapiei pentru omnasemnogen abeparvovec
┌────────┬──────────────┬────────────────┐
│ │ │Prednison │
│ │Cu 24 de ore │administrat oral│
│Înainte │înainte de │1 mg/kg/zi (sau │
│de │administrarea │doză echivalentă│
│perfuzie│onasemnogen │dacă se │
│ │abeparvovec │utilizează un │
│ │ │alt │
│ │ │corticosteroid) │
├────────┼──────────────┼────────────────┤
│ │ │Prednison │
│ │30 de zile │administrat oral│
│ │(inclusiv ziua│1 mg/kg/zi (sau │
│ │administrării │doză echivalentă│
│ │onasemnogen │dacă se │
│ │abeparvovec) │utilizează un │
│ │ │alt │
│ │ │corticosteroid) │
│ ├──────────────┼────────────────┤
│ │ │Doza de │
│ │ │corticosteroizi │
│ │ │trebuie redusă │
│ │ │treptat. │
│ │ │Reducerea │
│ │ │treptată a dozei│
│ │ │de prednison │
│ │ │(sau doză │
│ │Urmat de: │echivalentă dacă│
│ │În cazul │se utilizează un│
│ │pacienţilor cu│alt │
│ │examen clinic │corticosteroid):│
│ │normal, valori│de exemplu 2 │
│ │normale ale │săptămâni se │
│ │bilirubinei │administrează │
│ │totale si ale │oral doza de │
│ │căror valori │prednison 0,75 │
│ │serice ale TGO│mg/kg/zi, 2 │
│ │si TGP sunt │săptămâni 0,5 mg│
│ │ambele sub 2 x│/kg/zi şi apoi 2│
│ │limita │săptămâni doza │
│ │superioară a │de prednison │
│ │valorilor │0,25 mg/kg/zi. │
│ │normale (LSN) │Atunci când │
│ │la sfârşitul │valorile serice │
│ │perioadei de │ale bilirubinei │
│ │30 de zile, │totale sunt │
│ │dozele pot fi │normale iar │
│ │reduse conform│valorile serice │
│ │cu schema │ale TGO şi TGP │
│ │alăturată. │sunt sub 2 x │
│După │Sau │LSN, doza de │
│perfuzie│În cazul │corticosteroizi │
│ │pacienţilor cu│poate fi redusă │
│ │valori │treptat**). │
│ │anormale ale │Reducerea │
│ │funcţiei │treptată a dozei│
│ │hepatice la │de prednison │
│ │sfârşitul │(sau doză │
│ │perioadei de │echivalentă dacă│
│ │30 de zile*): │se utilizează un│
│ │se continuă │alt │
│ │corticoterapia│corticosteroid):│
│ │până când │de exemplu 2 │
│ │valorile │săptămâni se │
│ │serice ale TGO│administrează │
│ │şi TGP sunt │oral doza de │
│ │sub 2 x LSN, │prednison 0,75 │
│ │apoi se reduce│mg/kg/zi, 2 │
│ │treptat doza, │săptămâni 0,5 mg│
│ │conform cu │/kg/zi şi apoi 2│
│ │schema │săptămâni doza │
│ │alăturată. │de prednison │
│ │ │0,25 mg/kg/zi. │
│ │ │Schema de │
│ │ │scădere poate fi│
│ │ │adaptată de │
│ │ │către medicul │
│ │ │curant şi poate │
│ │ │fi mai lentă, la│
│ │ │nevoie. │
│ ├──────────────┴────────────────┤
│ │Funcţia hepatică trebuie să fie│
│ │monitorizată timp de cel puţin │
│ │3 luni după perfuzia cu │
│ │onasemnogen abeparvovec astfel:│
│ │săptămânal, în prima lună, apoi│
│ │la interval de 2 săptămâni în │
│ │luna a 2a şi a3 a după perfuzia│
│ │cu onasemnogen abeparvovec, sau│
│ │până când funcţia hepatică este│
│ │în limite normale (vezi │
│ │hepatotoxicitate) │
└────────┴───────────────────────────────┘
*) Trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolog pediatru dacă pacienţii nu răspund adecvat la doza echivalentă cu 1 mg/kg/zi prednison cu administrare orală pentru evaluare şi conduită terapeutică. Dacă tratamentul oral cu corticosteroizi nu este tolerat, sau oricând medicul curant consideră că este necesar poate fi avută în vedere utilizarea de corticosteroizi cu administrare intravenoasă, în doze echivalente. **) Dacă durata tratamentului cu corticosteroizi este prelungită medicul curant trebuie să ţină cont de posibilitatea insuficienţei suprarenale, fiind recomandată consultarea cu medicul endocrinolog. V. TRASABILITATE Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate în foaia de observaţie a pacientului. VI. EFECTE ADVERSE ŞI PRECAUŢII Hepatotoxicitate ● Administrarea vectorului AAV9 poate duce la creşterea valorilor serice ale transaminazelor, care poate fi gravă. ● Înainte de perfuzie, funcţia hepatică a tuturor pacienţilor trebuie să fie evaluată prin examen clinic şi analize de laborator (TGO şi TGP, GGT şi bilirubina directă şi totală). ● Pentru a atenua eventualele creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la toţi pacienţii, înainte şi după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, trebuie să se administreze sistemic un corticosteroid conform indicaţiilor de mai sus. ● Funcţia hepatică trebuie să fie monitorizată timp de cel puţin 3 luni după perfuzie sau oricât este necesar până la normalizarea funcţiei hepatice. Valorile TGO/TGP/bilirubinei totale trebuie să fie evaluate săptămânal, timp de 30 de zile, iar apoi la interval de două săptămâni, timp de alte 60 de zile după administrarea onasemnogen abeparvovec, până la sfârşitul perioadei de descreştere treptată a dozei de corticosteroid, sau pe o perioadă mai îndelungată, dacă este necesar. Nu trebuie să fie luată în considerare scăderea dozei de prednison până când valorile TGO/TGP nu sunt mai mici de 2 x LSN. Trombocitopenie Conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), în majoritatea cazurilor valoarea cea mai scăzută a numărului de trombocite a fost atinsă în prima săptămână de după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Numărul de trombocite trebuie să fie determinat înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec şi trebuie să fie monitorizat în decursul primelor două săptămâni după perfuzare (la 2-3 zile în primele 2 săptămâni), cel puţin săptămânal în prima lună şi la interval de două săptămâni în luna a doua şi a treia. Microangiopatie trombotică Cazurile de microangiopatie trombotică (MAT) au fost raportate la aproximativ o săptămână după perfuzarea onasemnogen abeparvovec. MAT este o afecţiune acută care pune viaţa în pericol. Se caracterizează prin trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică, putând determina şi afectare renală acută. Trombocitopenia este o caracteristică-cheie a MAT, prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape în primele două săptămâni următoare perfuziei şi periodic, ulterior. În cazul trombocitopeniei, trebuie efectuată o evaluare suplimentară, inclusiv teste de diagnostic pentru anemie hemolitică şi disfuncţie renală. Dacă pacienţii prezintă semne clinice (echimoze peteşii, sângerări, oligurie, convulsii) sau rezultate de laborator care să susţină diagnosticul de MAT, trebuie solicitat imediat consultul unui medic specialist hematolog şi la nevoie a unui medic specialist nefrolog pentru abordarea terapeutică a MAT. Aparţinătorii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele MAT şi trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală de urgenţă dacă apar astfel de simptome. Valori crescute ale troponinei-I Valorile crescute ale troponinei-I constatate la unii pacienţi pot indica posibile leziuni ale ţesutului miocardic. Valorile troponinei-I trebuie verificate înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec şi trebuie să fie monitorizate cel puţin 3 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec sau până când valorile revin în intervalul de referinţă normal. Monitorizarea se face săptămânal în prima lună după administrare, apoi lunar în lunile 2 şi 3, sau până când valorile revin la normal. Se va lua în considerare consultul de specialitate al unui cardiolog pediatru, dacă este necesar. Alte precauţii după administrarea tratamentului S-a constatat eliminarea temporară a onasemnogen abeparvovec, în principal prin urină şi materii fecale. Persoanelor care au grijă de pacient şi familiei pacientului trebuie să li se ofere următoarele instrucţiuni privind manipularea corectă a produselor de excreţie ale pacientului: ● Igiena corectă a mâinilor este obligatorie în cazul contactului direct cu produsele de excreţie ale pacientului timp de cel puţin 1 lună după tratamentul cu onasemnogen abeparvovec. ● Scutecele de unică folosinţă pot fi sigilate în pungi de plastic şi eliminate la deşeuri menajere. VII. MONITORIZAREA EFICIENŢEI TRATAMENTULUI Se face prin: 1. Examen neurologic incluzând evaluarea pe scale funcţionale adecvate vârstei şi stării pacientului la 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42, 48 de luni după administrarea medicaţiei. Ulterior în funcţie de evoluţie la fiecare 6 luni. 2. Ineficienţa tratamentului se consideră când: a. este necesară implementarea ventilaţiei permanente la mai puţin de 48 luni de la administrarea medicamentului definită prin: - Necesitatea ventilaţiei invazive precedată de traheostomă mai mult de 16 ore pe zi continuu minim 14 zile consecutiv (în afara unui episod acut respirator şi excluzând ventilaţia necesară perioperator) – Sau ventilaţia mecanică permanentă. b. pierderea achiziţiilor motorii în 48 luni de la administrarea tratamentului (după scala OMS). c. eşecul achiziţiilor motorii pentru presimptomatici - copilul nu poate menţine staţiunea în şezut minimum 10 secunde după vârsta de 12 luni, cu reconfirmarea testului la 15 luni; copilul nu poate menţine ortostaţiunea mai mult de 10 secunde după vârsta de 20 luni, cu reconfirmarea testului la 23 luni. VIII. PRESCRIPTORI Tratamentul trebuie iniţiat numai de către un medic neurolog pediatru cu experienţă în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS). Administrarea tratamentului se va realiza în unităţi sanitare nominalizate pentru derularea programului naţional de tratament, în care pot fi asigurate condiţiile de asepsie/antisepsie şi unde există echipele multidisciplinare necesare şi specializate în îngrijirea pacienţilor cu AMS." 10. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 340 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIB cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIB I. Indicaţie Selumetinib în monoterapie este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste, pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice sau cu risc de morbiditate importantă, inoperabile, din neurofibromatoza de tip 1 (NF1). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: - Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între ≥ 3 ani şi < 18 ani şi suprafaţa corporală ≥ 0.55 mp care sunt capabili să înghită întreaga capsulă.*) *) Înaintea recomandării medicamentului trebuie efectuat testul de deglutiţie. – Diagnostic de neurofibrom plexiform (NP)**) simptomatic sau cu risc de morbiditate importantă***) inoperabil****) din neurofibromatoza de tip 1 (NF1). **) Confirmarea histologică nu este necesară în prezenţa unei bune caracterizări clinice şi radiologice a formaţiunii, dar oricând există suspiciunea unei degenerări maligne a neurofibromului plexiform ***) Copii cu cel puţin o morbiditate legată de neurofibromul plexiform (durere, deformare, impotenţă funcţională) SAU copii fără morbiditate semnificativă clinic, însă prezentând neurofibroame cu risc de a dezvolta morbidităţi - leziunile cervicale şi de la nivelul extremităţii cefalice, care pot compromite căile aeriene, vasele mari de la acest nivel, leziunile paraspinale care pot produce mielopatii, leziunile de plexuri brahiale sau lombare care pot produce compresiuni ale rădăcinilor nervoase şi afectare funcţională, leziunile care produc deformări semnificative (leziunile orbitale) sau care pot fi desfigurante, leziunile extremităţilor care produc hipertrofia membrelor şi impotenţa funcţională, leziuni care pot deveni dureroase. ****) Prezenţa unui neurofibrom inoperabil este definită ca un NP care nu poate fi complet excizat chirurgical fără risc de morbiditate substanţială. Notă. Înaintea iniţierii tratamentului: - Pacienţii trebuie să nu prezinte boli sistemice severe necontrolate – Pacienţii trebuie să aibă funcţie cardiacă normală (fracţia de ejecţie peste limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN)) şi să nu fi avut boală cardiacă în antecedente (cu afectarea FEVS sau cu insuficienţă cardiacă), iar valorile tensiunii arteriale să fie normale pentru vârstă – Pacienţii trebuie să aibă numărul de neutrofile peste 1000/μl, numărul de trombocite peste 100.000/μl şi nivelul hemoglobinei peste 9g/dl – Pacienţii trebuie să aibă nivelul TGO până în 1,5 x limita superioară a normalului şi bilirubina până în 1,5 x limita superioară a normalului, cu excepţia persoanelor diagnosticate cu sindrom Gilbert – Pacienţii trebuie să aibă o rată de filtrare glomerulară peste 60 ml/min/1,73 mp sau un nivel normal de creatinină conform vârstei (Tabel 1). Tabel 1 - Nivelul normal al creatininei serice conform vârstei
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Vârstă │Nivelul seric maxim al │
│ │creatininei (mg/dl) │
├────────┼─────────────────────────────┤
│Sub 5 │0,8 │
│ani │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│5-10 ani│1 │
├────────┼─────────────────────────────┤
│10-15 │1,2 │
│ani │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│Peste 15│1,5 │
│ani │ │
└────────┴─────────────────────────────┘
– Pacienţii de vârstă fertilă sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive – Pacientele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să aibă test de sarcină negativ la iniţiere şi la controalele ulterioare – Pacienţii şi aparţinătorii legali trebuie să semneze consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul. 2. Criterii de excludere: - Refuzul pacienţilor şi aparţinătorilor legali de a semna consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi lipsa acceptului de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul. – Selumetinib nu trebuie administrat pacienţilor care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă – Insuficienţă cardiacă grad III-IV NYHA – Insuficienţă hepatică severă – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în RCP – Boală sistemică severă sau necontrolată (instabilă sau necompensată respiratorie, cardiacă, hepatică, renală, infecţie activă inclusiv hepatita B, C, HIV, diateze hemoragice active sau transplant renal – Vârstă fertilă şi nu se folosesc mijloace contraceptive – Sarcină sau alăptare – Tratament radioterapic, chimioterapic, imunologic, biologic sau tratament hormonal direcţionat împotriva tumorii – Gliom de nerv optic sau alte neoplazii ce necesită sau urmează deja tratament cu chimioterapie sau radioterapie – Necesitatea efectuării unei intervenţii chirurgicale elective pentru neurofibrom plexiform în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului – Afecţiuni oftalmologice precum detaşare a epiteliului pigmentar retinian (RPED), retinopatie seroasă centrală (CSR) în prezent sau în antecedente, sau dacă presiunea intraoculară a venei retiniene (PIO) este în afara limitelor normale pentru copii sau glaucom necontrolat (indiferent de PIO). – Greaţă refractară şi vărsături, boli gastrointestinale cronice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală) sau rezecţie intestinală semnificativă care ar afecta negativ absorbţia sau biodisponibilitatea medicamentului administrat oral. – Contraindicaţii de efectuare a imagisticii RMN sau cei care au proteze ortopedice sau dentare ce ar interfera cu evaluarea volumetrică a neurofibromului plexiform prin imagistică RMN III. Tratament 1. Administrare: - Selumetinib este un preparat sub formă de capsule, în 2 concentraţii: capsule de 10 mg şi capsule de 25 mg. Se administrează oral de două ori pe zi (aproximativ la 12 ore), cu post complet 2 ore înainte şi o oră după administrare. – Doza recomandată de Selumetinib în monoterapie este de 25 mg/mp din aria suprafeţei corporale. Doza va fi rotunjită la cea mai apropiată valoare ca multiplu de 5 mg sau de 10 mg care se poate obţine (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de Selumetinib de concentraţii diferite pot fi combinate pentru a obţine doza necesară (Tabelul 2). Tabelul 2 - Doza recomandată în funcţie de suprafaţa corporală*) *) Doza recomandată pentru pacienţii cu suprafaţă corporală mai mică de 0,55 mp nu a fost stabilită.
┌──────────────────────────────────────┐
│ │
├────────────┬─────────────────────────┤
│0,55 - 0,69 │20 mg dimineaţa şi 10 mg │
│mp │seara │
├────────────┼─────────────────────────┤
│0,70 - 0,89 │20 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│0,90 - 1,09 │25 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,10 - 1,29 │30 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,30 - 1,49 │35 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,50 - 1,69 │40 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,70 - 1,89 │45 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│≥ 1,90 mp │50 mg de două ori/zi │
└────────────┴─────────────────────────┘
2. Perioada de tratament: Tratamentul cu Selumetinib trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariţia unei toxicităţi intolerabile (peste Grad 2 - a se vedea Tabelul 3) Există date limitate la pacienţii cu vârsta peste 18 ani, prin urmare, continuarea tratamentului la adulţi trebuie să se bazeze pe beneficiile şi riscurile individuale ale pacienţilor, conform evaluării medicului. 3. Doză omisă. Dacă este omisă o doză de Selumetinib, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită. 4. Vărsături. Dacă apar vărsături după administrarea Selumetinib, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită. 5. Modificarea dozei Întreruperea şi/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesare pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Reducerile recomandate ale dozelor sunt prezentate în Tabelul 3 şi pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentraţii diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică. Tabelul 3 - Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌──────────┬──────────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │Doza iniţială │Prima reducere │A doua reducere│
│Aria │de │a dozei │a dozei │
│suprafeţei│Selumetinib*a)│(mg/doză) │(mg/doză)*b) │
│corporale │(mg/de două ├─────────┬─────┼─────────┬─────┤
│ │ori pe zi) │Dimineaţa│Seara│Dimineaţa│Seara│
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┴─────┤
│0,55 - │20 mg │ │ │ │
│0,69 mp │dimineaţa şi │10 │10 │10 o dată/zi │
│ │10 mg seara │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┬─────┤
│0,70 - │20 │20 │10 │10 │10 │
│0,89 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│0,90 - │25 │25 │10 │10 │10 │
│1,09 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,10 - │30 │25 │20 │20 │10 │
│1,29 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,30 - │35 │25 │25 │25 │10 │
│1,49 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,50 - │40 │30 │30 │25 │20 │
│1,69 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,70 - │45 │35 │30 │25 │20 │
│1,89 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│≥ 1,90 mp │50 │35 │35 │25 │25 │
└──────────┴──────────────┴─────────┴─────┴─────────┴─────┘
*a) În funcţie de suprafaţa corporală, conform Tabelului 2. *b) Se întrerupe permanent tratamentul la pacienţii care nu pot tolera Selumetinib după două reduceri de doză. Modificările dozei pentru controlul reacţiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4 - Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Grad CTCAE*) │Modificarea recomandată│
│ │a dozei │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Grad 1 sau 2 │ │
│(tolerabile - │Se continuă tratamentul│
│pot fi │şi se monitorizează │
│controlate cu │conform indicaţiilor │
│tratament de │clinice │
│suport) │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│Grad 2 │tratamentul până │
│(intolerabile │toxicitatea este de │
│- nu pot fi │grad 0 sau 1 şi se │
│controlate cu │reduce doza cu un nivel│
│tratament de │la reluarea │
│suport) sau │tratamentului (vezi │
│ │Tabelul 3) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul până │
│ │toxicitatea este de │
│Grad 3 │grad 0 sau 1 şi se │
│ │reduce doza cu un nivel│
│ │la reluarea │
│ │tratamentului (vezi │
│ │Tabelul 3). │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Grad 4 │Se ia în considerare │
│ │oprirea tratamentului │
└──────────────┴───────────────────────┘
*) Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE) Modificările dozei în cazul reducerii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS): În situaţiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu ≥10 puncte procentuale faţă de momentul iniţial şi sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3). La pacienţii cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt şi trebuie efectuat imediat un consult cardiologic. Modificările dozei în cazul toxicităţii oculare: Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienţii diagnosticaţi cu detaşare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 3). La pacienţii diagnosticaţi cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienţii diagnosticaţi cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent. Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată şi trebuie luaţi în considerare agenţi alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Selumetinib este după cum urmează: dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/mp de două ori/zi. Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/mp de două ori/zi ( Tabelul 5). Tabelul 5 - Doza recomandată pentru a obţine un nivel de 20 mg/mp sau 15 mg/mp de două ori/zi
┌──────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │20 mg/mp de │15 mg/mp de │
│Aria │două ori pe zi │două ori pe zi │
│suprafeţei│(mg/doză) │(mg/doză) │
│corporale ├─────────┬─────┼─────────┬─────┤
│ │Dimineaţa│Seara│Dimineaţa│Seara│
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┴─────┤
│0,55 - │10 │10 │10 mg o dată/zi│
│0,69 mp │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┬─────┤
│0,70 - │20 │10 │10 │10 │
│0,89 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│0,90 - │20 │20 │20 │10 │
│1,09 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,10 - │25 │25 │25 │10 │
│1,29 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,30 - │30 │25 │25 │20 │
│1,49 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,50 - │35 │30 │25 │25 │
│1,69 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,70 - │35 │35 │30 │25 │
│1,89 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│≥ 1,90 mp │40 │40 │30 │30 │
└──────────┴─────────┴─────┴─────────┴─────┘
Modificarea dozei în caz de Insuficienţă hepatică. Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Doza de iniţiere trebuie redusă la 20 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi Tabelul 5). Administrarea Selumetinib este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Modificările dozei în caz de Insuficienţă renală. Pe baza studiilor clinice se anticipează că insuficienţa renală nu va avea o influenţă importantă asupra expunerii la selumetinib, de aceea nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă sau la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal (ARST). Creşterea nivelului creatinkinazei serice (CK) este de obicei asimptomatică sau poate să asocieze mialgii şi nu impune modificări ale dozelor de tratament. Modificările dozei în caz de reacţii adverse dependente de doză Dacă pacientul experimentează o reacţie adversă dependent de doză se va întrerupe medicaţia. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului la reevaluare respectivă reacţie adversă este reclasificată ca fiind cel mult de gradul 1 (vezi Tabel 4) se poate relua administrarea medicaţiei, dar doza va fi scăzută cu 20%. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului se constată persistenţa reacţiilor adverse constatate, tratamentul este oprit definitiv. Dacă sub doza redusă se constată reapariţia reacţiilor adverse documentate anterior tratamentul este oprit definitiv. Pacientul va rămâne sub monitorizare până la rezoluţia totală a reacţiilor adverse. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: a) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţia cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară şi acneiformă), paronichia (panariţiu) şi modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiul clinic pivot. Erupţia cutanată tranzitorie pustulară, modificări ale culorii părului şi xerodermia au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupţia cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertăţii (vârsta cuprinsă între 12-16 ani). b) Administrare suplimentară de vitamina E Capsulele de Selumetinib conţin vitamina E: cele de 10 mg conţin 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), iar cele de 25 mg conţin 36 mg. Dozele mari de vitamina E pot creşte riscul de hemoragie la pacienţii care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Din acest motiv nu se recomandă administrarea de vitamina E concomitent cu Selumetinib. Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internaţional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar. c) Risc de sufocare Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghiţite întregi. Unii pacienţi, mai ales copiii cu vârsta <6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, selumetinib nu trebuie administrat pacienţilor care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă. d) Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Selumetinib nu este recomandat în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizează Selumetinib rămâne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. e) Interacţiuni medicamentoase: - Evaluarea tratamentului anticoagulant trebuie efectuat mai frecvent la pacienţii care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare – Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru evenimente adverse şi doza de selumetinib trebuie redusă. – Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină şi fluconazol) şi CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru evenimente adverse şi doza de selumetinib trebuie redusă. – În cazul pacienţilor de sex feminin trebuie efectat un test de sarcină înainte de iniţierea tratamentului şi oricând există suspiciunea unei posibile sarcini. – Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderaţi ai CYP3A4 cu Selumetinib trebuie evitată. – Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată persoanelor de sex feminine care utilizează contraceptive hormonale. V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Se va efectua în centrul în care s-a iniţiat tratamentul, conform Anexei 1 VI. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată de către medicul prescriptor în funcţie de recomandările din RCP, astfel: - Lipsa beneficiului clinic. – Progresia sau reluarea progresiei neurofibromului plexiform obiectivată de către medicul prescriptor. – Apariţia unei toxicităţi inacceptabile la medicament. – Reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4 (tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt şi trebuie efectuat imediat un consult cardiologic). – Apariţia valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcţia hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului. – Diagnostic de detaşare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă (se întrerupe până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei). – Dacă se stabileşte diagnosticul de OVR (ocluzie venoasă retiniană), tratamentul cu Selumetinib trebuie oprit permanent. – La pacienţii care nu tolerează Selumetinib după 2 reduceri ale dozelor. – Dacă pacientul decide ca vrea să întrerupă tratamentul este liber să o facă, fără a afecta deciziile terapeutice ulterioare – Toxicitate care nu poate fi gestionată, evaluată de către medicul prescriptor – Sarcina – Lipsa de complianţa a pacientului care duce la urmărirea inconstantă, pierderea legăturii cu pacientul, în ciuda eforturile medicului. VII. Prescriptori Decizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potenţiale, realizată într-un centru cu experienţă pentru diagnosticarea, tratarea şi monitorizarea neurofibromatozei 1 (NF1). Tratamentul cu Selumetinib trebuie iniţiat în condiţiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală şi de urmărire periodică, fiind asumat de către minim 2 membri ai echipei multidisciplinare formate din: medic neurolog pediatru, medic oncolog pediatru şi medic genetică medicală. Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie pediatrică, oncologie pediatrică, genetică medicală şi pediatrie sau de medici în specialitatea neurologie, oncologie genetică medicală pentru pacienţii adulţi la care se continuă tratamentul (vezi cap. III pct.2). ANEXA 1
┌──────────────────┬─────────────┬─────────┬─────────┬─────────┬────────────┐
│ │ │ │Ulterior │ │ │
│ │ │Lunar (în│la │La │ │
│ │ │primele 3│fiecare 3│fiecare 6│Investigaţii│
│Monitorizare*) │La iniţierea │luni de │luni (pe │luni (din│efectuate │
│ │tratamentului│la │durata │al doilea│anual │
│ │ │iniţiere)│primului │an de la │ │
│ │ │ │an de la │iniţiere)│ │
│ │ │ │iniţiere)│ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Examen clinic │ │ │ │ │ │
│Examen clinic │ │ │ │ │ │
│general, │ │ │ │ │ │
│neurologic, │ │ │ │ │ │
│oncologic │ │ │ │ │ │
│Parametri de │X │X │X │X │ │
│creştere: talia, │ │ │ │ │ │
│greutatea, │ │ │ │ │ │
│perimetrul │ │ │ │ │ │
│cranian, suprafaţa│ │ │ │ │ │
│corporală │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Analize de │ │ │ │ │ │
│laborator │X │X**) │X │X │ │
│Hemoleucograma │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Frotiu de sânge │ │ │ │ │ │
│periferic şi │ │ │ │ │ │
│reticulocite │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Transaminaze (TGO,│ │ │ │ │ │
│TGP, GGT) │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Bilirubină totală,│ │ │ │ │ │
│directă, indirectă│ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Fosfataza alcalină│ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Proteinele totale │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Albumină │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Profil coagulare │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Uree │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Creatinină │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Acid uric │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Ionogramă │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Dozarea CK totală │ │ │ │ │ │
│şi fracţiuni │ │ │ │ │ │
│Examenul sumar de │ │ │ │ │ │
│urină │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Test de sarcină la│ │ │ │ │ │
│adolescentele │ │ │ │ │ │
│active sexual care│ │ │ │ │ │
│nu folosesc │ │ │ │ │ │
│contraceptive │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Serologia pentru │ │ │ │X (la │ │
│HIV, HVB, HVC │X │ │ │fiecare 6│ │
│ │ │ │ │luni) │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Evaluare │ │ │ │ │ │
│cardiologică │X │ │X │X ***) │ │
│Ecocardiografia cu│ │ │ │ │ │
│calcularea FEVS │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Electrocardiograma│X │X │X │X │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Evaluarea │ │ │ │ │ │
│oftalmologică │X │ │ │ │X ****) │
│Acuitate vizuală │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Examenul fundului │ │ │ │ │ │
│de ochi │ │ │ │ │ │
│Câmp vizual │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│Imagistică │ │ │ │ │ │
│(Imagerie prin │ │ │ │ │X (maxim la │
│rezonanţă │X │ │ │X │2 ani) │
│magnetică= IRM │ │ │ │ │ │
│1,5T) │ │ │ │ │ │
└──────────────────┴─────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴────────────┘
*) se poate realiza oricând apar reacţii adverse sau se suspicionează lipsa răspunsului terapeutic **) lunar în primele 6 luni de tratament ***) la 3-6 săptămâni, până la normalizarea funcţiei cardiace dacă tratamentul se întrerupe datorită scăderii fracţiei de ejecţie ca urmare a administrării de Selumetinib ****) anual dacă nu raportează tulburări vizuale nou apărute/ la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare la pacienţii diagnosticaţi cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă/ dacă se constată detaşarea epiteliului pigmentar asociată administrării de Selumetinib, se va întrerupe tratamentul şi pacientul va face un examen OCT din 3 în 3 săptămâni, până se constată normalizarea aspectului imagistic." 11. La anexa nr. 2, după poziţia 25 se introduce o nouă poziţie, poziţia 26, cu următorul cuprins: "
┌───┬──────────┬───────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼──────────┼───────────────────────┤
│ │ │INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ │
│26 │A10BK01-03│CRONICĂ CU FRACŢIE DE │
│ │ │EJECŢIE REDUSĂ │
└───┴──────────┴───────────────────────┘
" 12. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional) I. Criterii de diagnostic 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.) II. Principii terapeutice în BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii) III. Tratamentul standard 1. Colita ulcerativă: a) Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b) Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de ( 0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) ( 200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a) Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut. b) Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d) Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută) e) Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) IV. Tratamentul biologic (agenţi biologici şi alte produse de sinteza) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutană, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib): 1. Boala Crohn: a) Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b) Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c) Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d) Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e) Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutriţională, corticoterapia şi/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina şi/sau Metrotrexat), sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a) Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b) Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi şi/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală). c) Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activa sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn ; în colita ulcerativă - 80 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 40 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 40 mg la 2 săptămâni – copii cu greutatea ≥ 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn ; în colita ulcerativă - 160 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni ● Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) - se administrează doar după inducţia cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicaţii (în săptămânile 0 şi 2 ), la distanţa de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreţinere ● Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni- în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10 – În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti - TNF alfa) ● Ustekinumab - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1) Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
● Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16-a. – Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mm3, număr total de neutrofile < 1000 /mmc, valoarea Hb< 9g/dl B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab (original şi biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă. Infliximab cu administrare subcutană - 120mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. ● Switch-ul la şi de la infliximab subcutanat - În schema de menţinere switch-ul de la infliximab intravenos (în schema de menţinere) la infliximab subcutanat trebuie să se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 săptămâni de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos (adică în locul dozei programate pentru administrarea iv) – Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacienţii care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 săptămâni – Nu sunt disponibile informaţii privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos – În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrată imediat dacă au trecut mai puţin de 7 zile de la doza programată, iar în cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va aştepta până la data corespunzătoare programării din regimul iniţial, ulterior se continuă cu administrarea regimului original. – Dacă un pacient cu boala Crohn activă, fistulizată nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. – Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie. ● Adalimumab, (original şi biosimilar) subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii adulţi. Pentru copii cu greutatea < 40 kg - 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. Pentru copii cu greutatea ≥40 kg - 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 80 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanată la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanată se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicală la data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasă (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, şi nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. ● Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. ● Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi. - Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolism venos (TEV), la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. În cazul răspunsului clinic, se continuă cu doza de întreţinere de 5 mg de 2 ori pe zi, iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se poate continua până la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. După întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. – Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF sau antiTNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. ● Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). ● Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar şi invers sau între biosimilare fără avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptată. ● La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii în specialităţile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), gastroenterologie pediatrică (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina interna (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate." 13. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (L040M): ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1, GUSELKUMABUM**1Ω ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts - DMARDs): TOFACITINIB**1 se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (L040M): ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1, GUSELKUMABUM**1Ω ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts - DMARDs): TOFACITINIB**1 I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; – poliartrita simetrică; – artrita IFD; – artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; – spondilita; – entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic; – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs), remisive biologice (bDMARDs) care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs) si remisive sintetice ţintite (ts-DMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); – ciclosporina: 3 - 5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, facându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu: blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum), blocanţi de IL-23 (guselkumabum) sau tratament cu ts-DMARDs (tofacitinib) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică sau terapia cu ts-DMARDs este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. Pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau ts-DMARDs. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau ts-DMARDs 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică terapia biologică cu oricare dintre următorii: inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) sau terapia cu ts-DMARDs (tofacitinib) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs, în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; – certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Tratamentul cu infliximab administrat subcutanat trebuie iniţiat ca tratament de întreţinere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru infliximab în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie a infliximabului intravenos. În această situaţie, infliximabul trebuie reiniţiat ca doză unică de infliximab intravenos urmată de recomandările privind doza de întreţinere pentru infliximab subcutanat descrise mai sus, la 4 săptămâni după ultima administrare de infliximab intravenos. Când se trece de la terapia de întreţinere cu infliximab formulă intravenoasă la forma farmaceutică subcutanată a infliximab, forma farmaceutică subcutanată poate fi administrată la 8 săptămâni după ultima administrare a perfuziilor intravenoase de infliximab. Nu sunt disponibile informaţii privind trecerea pacienţilor de la forma farmaceutică subcutanată la forma farmaceutică intravenoasă a infliximabum. Dacă pacienţii omit administrarea unei injecţii cu formularea subcutanată a infliximab, trebuie să fie instruiţi să-şi administreze imediat doza omisă în cazul în care acest lucru se întâmplă în termen de 7 zile de la doza omisă, apoi să rămână la schema lor iniţială. Dacă doza este întârziată cu 8 zile sau mai mult, pacienţii trebuie să fie instruiţi să sară peste doza omisă, să aştepte până la următoarea doză programată şi apoi să rămână la schema lor iniţială. - secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg poate fi administrată sub forma unei injecţii subcutanate de 300mg sau a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. – ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni. – Guselkumabum (face obiectul unui contract cost-volum): doza recomandată este de 100 mg prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Pentru pacienţii cu risc crescut de afectare a articulaţiilor constatat la examenul clinic, poate fi luată în considerare o doză de 100 mg la fiecare 4 săptămâni. Se poate administra singur sau în asociere cu metotrexat. – tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg per os administrat de două ori pe zi sau 11 mg (comprimate cu eliberare prelungită) o data pe zi, oral şi este indicat în asociere cu MTX în tratamentul AP active la pacienţii adulţi care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD). Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate, de două ori pe zi şi cel cu tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea agentului biologic cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-agent biologic. Tratamentul biologic sau cu ts-DMARDs iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea durerii de către pacient; – PCR (cantitativ) în mg/dL; – indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau cu ts-DMARDs (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege: un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum), un blocant de IL-23 (guselkumabum) sau utilizarea unui ts-DMARD (tofacitinib) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după produsul original cu aceeaşi substanţă activa care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Infliximab administrat subcutanat: se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic – guselkumabum: în cazul utilizării ca schema de întreţinere 100 mg la fiecare 8 săptămâni se creşte intervalul la 10 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. În cazul utilizării ca schema de întreţinere 100 mg la fiecare 4 săptămâni: se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic – tofacitinib: 10 mg/zi sau 11mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau ts-DMARDs sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic sau ts-DMARDs recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice sau ts-DMARDs se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau ts-DMARDs. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau ts-DMARDs. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 14. La anexa nr. 2, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 25 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26 cod (A10BK01-03): DCI INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CRONICĂ CU FRACŢIE DE EJECŢIE REDUSĂ cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26 cod (A10BK01-03): DCI INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CRONICĂ CU FRACŢIE DE EJECŢIE REDUSĂ I. Indicaţia terapeutică: Tratamentul pacienţilor adulţi, simptomatici, cu insuficienţă cardiacă cronică cu fracţie de ejecţie redusă. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere (cumulativ): - pacienţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică (clasele II-IV NYHA), după stabilizarea hemodinamică; – pacienţi cu fracţie de ejecţie redusă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%, documentată prin ecocardiografie sau RMN cardiac). Se poate recomanda dapagliflozinum/empagliflozinum doar ca terapie combinată cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau un inhibitor al receptorilor angiotensinei (ARB) sau un inhibitor al receptorilor angiotensinei combinat cu un inhibitor al neprilizinei (ARNI), un beta-blocant, şi un antagonist al receptorilor mineralocorticoizi (MRA). 2. Criterii de excludere: - pacienţii cu RFG < 25 ml/minut (pentru dapagliflozinum) – pacienţii cu RFG < 20 ml/minut (pentru empagliflozinum) – Diabet zaharat tip I – vârsta sub 18 ani – afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză – TEMPORAR, la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică se recomandă întreruperea tratamentului cu dapagliflozin III. Doze, mod de administrare, perioadă de tratament, ajustare doze: Doza recomandată de dapagliflozinum/empagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic. IV. Contraindicaţii importante: Dapagliflozinum/empagliflozinum este contraindicat: - La pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – Sarcina sau alăptare; – În caz de intervenţie chirurgicală majoră. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: - Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum/empagliflozinum la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi diabet zaharat de tip 1. – Insuficienţă renală: utilizarea dapagliflozinum/empagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de rata de filtrare glomerulară (RFG). Dapagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFG ≥ 25 ml/min/1,73 mp. Datorită experienţei limitate, iniţierea dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 25 ml/min/1,73 mp sau în dializă. Empagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFG ≥ 20 ml/min/1,73 mp. Datorită experienţei limitate, iniţierea empagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 20 ml/min/1,73 mp sau în dializă. – Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi. – Vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. – Dapagliflozinum/empagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi diabet zaharat de tip 2, având în vedere riscul crescut de cetoacidoză diabetică; dacă există suspiciune de cetoacidoză diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum/empagliflozinum se întrerupe imediat. – Dapagliflozinum/empagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc de depleţie volemică şi/sau hipotensiune arterială. În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurare a tensiunii arteriale, teste de laborator, 58nclusive hematocrit şi electroliţi). VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: Monitorizarea se realizează în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici: a. Siguranţa tratamentului - Clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică. – Paraclinic: parametri de echilibru metabolic şi ai funcţiei renale, la iniţierea tratamentului şi periodic. Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică < 100 mmHg) se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum/empagliflozinum. b. Eficienţa tratamentului - Clinic: ameliorarea simptomatologiei şi a congestiei – Paraclinic: BNP/NT-proBNP, se recomandă evaluarea funcţiei renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu empagliflozin şi periodic în timpul tratamentului, respectiv, cel puţin anual. Înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcţiei renale. VII. Prescriptori: Prescrierea se face de către medicii specialişti de cardiologie şi medicină internă. Continuarea tratamentului poate fi făcută şi de către medicii de familie, pe durata prevăzută în scrisoarea medicală." ----- 
